Lewis werkte ooit als telemarketeer in de verkoop van autoalarmen, een baan die hij verafschuwde. Zijn eerste televisieoptreden was als een rake student in een vroege aflevering van de Engelse dramaserie A Touch Of Frost (1993) . Hij verscheen in Robinson Crusoe (1997) als Patrick Conner. Hij speelde in Jonathan Kent’s productie van Hamlet, als Laertes. Deze productie werd gezien door Steven Spielberg, die Lewis later castte als Richard Winters in Band of Brothers, de eerste van meerdere rollen waarin hij een geloofwaardig Amerikaans accent moest hebben.

Hij speelde in de serie Hearts and Bones (2000) als de love interest van Dervla Kirwan.

Daarna vertolkte Lewis Soames Forsyte in de ITV-serie The Forsyte Saga, die hem positieve kritieken opleverde. Hij keerde terug naar de VS om de hoofdrol te spelen in Dreamcatcher, een film van Lawrence Kasdan over een man die bezeten raakt door een kwaadaardig buitenaards wezen. Het personage is Amerikaans, maar wanneer hij bezeten is, neemt hij een Brits accent aan. Na deze rol speelde hij in Keane als een Manhattaniet met een fragiele mentale toestand die op zoek is naar zijn vermiste dochter. Ondanks de slechte box-office van de film, werd Lewis’ optreden in de rol zeer goed beoordeeld.

Hij speelde Jeffrey Archer in de TV-special Jeffrey Archer: The Truth. Sinds 2004 speelde hij in een aantal films, en in 2005 in de BBC-verfilming van Shakespeare’s komedie Much Ado About Nothing, als onderdeel van het ShakespeaRe-Told-seizoen. Lewis speelde de rol van Yassen Gregorovich in de film Stormbreaker. In 2006 was hij te zien in het BBC-drama Friends and Crocodiles van Stephen Poliakoff. Hij verscheen meerdere malen als gastpresentator in BBC’s Have I Got News for You; op 10 november 2006, 1 mei 2009, 18 november 2010, 27 april 9 november 2012 en 31 oktober 2014.

In 2008 speelde Lewis de hoofdrol als hoofdpersoon Charlie Crews in de Amerikaanse televisieserie Life op NBC. De show ging in de VS in première op 26 september 2007 en werd getroffen door de staking van 2007-08 van de Writers Guild of America. Slechts de helft van de shows van het eerste seizoen werden geproduceerd. Desondanks won de show een AFI Award 2008 voor beste televisieserie. Hoewel de show door de critici werd toegejuicht, werd hij het volgende seizoen van avond naar avond verschoven, en uiteindelijk door NBC geannuleerd om het tijdslot vrij te maken voor het minder dure nachtprogramma The Jay Leno Show.

Lewis verscheen het jaar daarop in de hoofdrol in The Baker, een film geregisseerd door zijn broer, Gareth. Damian nam een bijrol van Rizza op zich in The Escapist, die hij ook hielp produceren. Hij leidde de cast in Martin Crimp’s versie van Molière’s komedie The Misanthrope, die in december 2009 in première ging in het Comedy Theatre in Londen. Andere castleden waren Tara Fitzgerald, Keira Knightley en Dominic Rowan.

Sinds 2010 speelde Lewis Tory premier Simon Laity in twee seizoenen van Number 10 op BBC Radio 4.

Hij speelde Gareth, de vader van een 11-jarige Liverpool F.C.-fan, in de film Will uit 2011.

Van 2011 tot 2013 had Lewis een hoofdrol als Gunnery Sergeant Nicholas Brody in de Showtime-serie Homeland. In 2013 vertelde hij poëzie voor The Love Book App, een “interactieve bloemlezing van liefdesliteratuur ontwikkeld door Allie Byrne Esiri”.

Sinds 2016 speelt hij de hoofdrol als miljardair Bobby Axelrod in de Showtime-serie Billions.

Lewis werd in de Birthday Honours van 2014 benoemd tot Officer of the Order of the British Empire (OBE) voor zijn diensten aan het toneel.

In een interview met James Corden op CBS-televisie in februari 2021, stelde prins Harry gekscherend voor om Lewis te casten om hem te spelen in eventuele toekomstige afleveringen van Netflix’s “The Crown.”