Abstract

De niveaus van verschillende hormonen fluctueren volgens de licht- en donkercyclus en worden ook beïnvloed door slaap, voeding, en algemeen gedrag. De regulatie en het metabolisme van verschillende hormonen worden beïnvloed door interacties tussen de effecten van slaap en het intrinsieke circadiane systeem; groeihormoon, melatonine, cortisol, leptine, en ghreline niveaus zijn sterk gecorreleerd met slaap en circadiane ritmiciteit. Er zijn ook endogene circadiane mechanismen die dienen om het glucosemetabolisme en soortgelijke ritmen met betrekking tot het vetmetabolisme te reguleren, geregeld door de werking van verschillende klokgenen. Slaapstoornissen, die een negatieve invloed hebben op het hormonale ritme en het metabolisme, worden ook in verband gebracht met zwaarlijvigheid, ongevoeligheid voor insuline, diabetes, hormonale onevenwichtigheid en ontregeling van de eetlust. Circadiane verstoring, typisch veroorzaakt door ploegendienst, kan een negatieve invloed hebben op de gezondheid door een verstoorde glucose- en lipidenhomeostase, omgekeerde melatonine- en cortisolritmes, en verlies van klokgenritmiek.

1. Inleiding

De mens slaapt ongeveer een derde van zijn leven, maar de endogene mechanismen die aan de slaap ten grondslag liggen en de rol ervan in de homeostase zijn nog steeds niet volledig opgehelderd. De circadiane klok is een autonoom mechanisme dat een organisme voorbereidt op interactie met externe stimuli op cel-, orgaan-, en organismeniveau, volgens een transcriptie-translatie feedback loop . Het circadiane systeem wordt gekenmerkt door een endogene ritmiciteit (d.w.z. onafhankelijke oscillatie) en een vermogen om zijn timing te verschuiven in overeenstemming met externe factoren. De suprachiasmatische nucleus (SCN), gelegen in de hypothalamus anterior boven het optische chiasme, is de belangrijkste plaats waar het circadiane ritme wordt gereguleerd. Neuronale vuren binnen de SCN verspreiden circadiane ritmen en zijn ook betrokken bij de coördinatie van het perifere kloksysteem. Naast het circadiane timingsysteem zijn ook slaapstadium, arousal-niveau, rapid eye movement (REM), en slow-wave slaap belangrijke factoren in het circadiane ritme. De Process S en Process C modellen zijn pogingen om het mechanisme dat ten grondslag ligt aan slaapregulatie af te bakenen. In het Process S-model neemt de homeostatische drang naar slaap toe tijdens het waken en af tijdens de slaap. Het Process C-model verwijst naar een neiging tot circadiane modulatie tijdens de slaap. De interactie van de processen die door het twee-processenmodel worden beschreven, bepaalt de kwaliteit en de duur van de slaap en de niveaus van opwinding en prestaties. De niveaus van verschillende hormonen fluctueren volgens de licht- en donkercyclus en worden ook beïnvloed door slaap, voeding en algemeen gedrag. De regulatie van deze hormonen wordt beïnvloed door interacties tussen de effecten van slaap en het intrinsieke circadiane systeem, zodat nadelige gezondheidseffecten door hormonale of metabolische onevenwichtigheden kunnen optreden wanneer de slaapcyclus en het intrinsieke timingsysteem niet gesynchroniseerd zijn. In dit overzicht bespreken we het verband tussen slaap, metabolisme en de niveaus van verschillende hormonen, met name in termen van de effecten van slaapstoornissen en circadiane verstoring op hormonale en metabolische functie.

2. Slaap en hormonen

Er zijn verschillende hormonen betrokken bij slaap en circadiane ritmiek.

Groeihormoonspiegels worden verhoogd tijdens de slaap en bereiken een piek onmiddellijk na het begin van de slaap. In een eerdere studie, groeihormoon niveaus, gemeten om de 30 s tijdens de slaap, aanzienlijk toegenomen tijdens de slow-wave slaap (SWS) in vergelijking met de stadia 1 en 2 en REM slaap . Groeihormoon wordt met tussenpozen afgescheiden tijdens de slaap, wat verband zou kunnen houden met de cyclische aard van SWS. Posttraumatische stress stoornis patiënten gekenmerkt door vaak verstoorde slaap vertoonden lagere nachtelijke groeihormoon plasma niveaus in vergelijking met gezonde proefpersonen . Groeihormoon vervangende therapie, voor groeihormoon-deficiënte pediatrische patiënten, verbeterde EEG langzame oscillatie.

Melatonine vertoont robuuste circadiane ritmiek. Studies die gebruik maken van constante routine en gedwongen desynchronie protocollen tonen aan dat melatonine niveaus hoog zijn tijdens de biologische nacht versus dag . De secretieroute voor melatonine loopt van de SCN naar de paraventriculaire kern (PVN) en verder naar het bovenste thoracale ruggenmerg, het superieure cervicale ganglion en de pijnappelklier. Melatonine speelt een belangrijke rol bij de regulering van de menselijke slaap. Toediening van melatonine met verlengde afgifte of in een transdermale formulering vermindert de slaaplatentie, verhoogt de totale slaaptijd en verbetert de handhaving van de slaap. Toediening van melatonine verhoogt de slaapspilfrequentie op het EEG. Bètablokkers hebben melatonine-onderdrukkende eigenschappen; bij patiënten die atenolol in combinatie met melatonine innamen, verbeterden de totale waaktijd en de slaap. In een studie met proefpersonen met een dwarslaesie en een verminderde melatonineproductie, werd de slaapefficiëntie verbeterd in vergelijking met een controlegroep met normale melatoninegehaltes. In een andere studie werd de gemiddelde slaapefficiëntie van gezonde proefpersonen die exogeen melatonine toegediend kregen, verhoogd met 88% tijdens de circadiane nacht, waarin endogeen melatonine aanwezig was. Melatonine had geen invloed op het begin van de slaap of op de lichaamstemperatuur. De werkzaamheid van melatonine hield aan gedurende de studie en had geen significante invloed op de proportie van SWS of REM slaap. Melatonine heeft ook een chronobiotisch effect en kan het behoud van een optimale slaap-waakcyclus vergemakkelijken. Blinde proefpersonen met een vrijlopende circadiane ritmestoornis werden na toediening van melatonine in een 24 uurs ritme gebracht.

Tijdens een constant routine protocol bereikten de schildklier-stimulerend hormoon (TSH) concentraties hun maximum en minimum in het midden van de biologische nacht en biologische namiddag, respectievelijk . Totale triiodothyronine (T3) en thyroxine (T4) concentraties waren niet geassocieerd met circadiane riticiteit . Een negatieve correlatie tussen TSH niveaus en SWS is gerapporteerd.

Cortisol vertoont circadiane riticiteit; zijn niveau stijgt snel in het midden van de biologische nacht en piekt tijdens de biologische ochtend. Cortisol wordt op een pulsatiele wijze gedurende 24 uur vrijgegeven met een circhoraal ultradiaans ritme. De pulsatiele secretie van gonadotropin releasing hormone voorkomt de desensitisatie van de receptor. De SCN bevindt zich in het centrum van dit ritmeregulatiespectrum. De hormonale route die aan deze regulatie ten grondslag ligt, loopt van de SCN naar de sub-PVN en de dorsomediale kern van de hypothalamus (DMH) en loopt vervolgens naar het mediale parvocellulaire deel van de PVN, dat het corticotropine releasing hormone (CRH) stimuleert. De neuronale route die betrokken is bij de cortisolregulatie loopt van de SCN naar de PVN en vervolgens naar de bijnierschors via het ruggenmerg. Cortisolspiegels zijn verlaagd tijdens SWS; een temporele relatie tussen SWS en verlaagde cortisolspiegels is ook gerapporteerd. Intraveneuze infusie van cortisol verhoogde SWS en verminderde REM slaap; met betrekking tot het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit effect, meldde Steiger dat cortisol infusie CRH onderdrukt, waardoor SWS vermindert in overeenstemming met een negatief feedback mechanisme.

Ghreline en leptine bevorderen en onderdrukken voedselinname, respectievelijk. Ghreline niveaus stijgen voorafgaand aan de gebruikelijke maaltijd tijden en dalen daarna . Verschillende studies hebben de relatie tussen slaap en hormoonspiegels geëvalueerd . Na intraveneuze injectie van ghreline werden verhoogde groeihormoonspiegels en een groter aandeel van SWS en verminderde REM slaap waargenomen. In een knaagdierstudie nam de SWS toe en de REM-slaap af na een leptine-infuus. Oudere mannetjes die ghreline kregen toegediend werden vervolgens gekenmerkt door een verhoogd aandeel van fase 2 en SWS slaap en verminderde fase 1 en REM slaap . Verhoogde ghreline niveaus tijdens de vroege slaap en een afgestompte ghreline respons tijdens slaapdeprivatie werden ook gemeld . In een andere studie werd echter geen significant verband tussen ghreline-niveaus en slaapstadium gerapporteerd. Wat leptine betreft, werden in één studie verhoogde niveaus vastgesteld tijdens de biologische nacht en piekten deze tijdens de biologische ochtend. Maar Scheer et al. rapporteerden geen fluctuaties in leptine niveaus volgens het circadiane ritme.

3. Circadiane regulering van koolhydraten

Dagelijkse oscillaties in glucose metabolisme zijn consequent gerapporteerd. Het gebruik van glucose neemt toe naarmate men lichamelijk actiever is en is groter tijdens het waken dan tijdens het slapen. Er zijn aanwijzingen dat andere factoren ook in verband kunnen worden gebracht met oscillaties in het glucosemetabolisme, waaronder circadiane reguleringsmechanismen. Ratten met een nucleus suprachiasmaticus vertoonden geen 24-uurs ritmische variaties in basale glucoseconcentraties. In een recent systemisch overzicht speelde de SCN-PVN-autonoom zenuwstelsel as een cruciale rol in de dagelijkse ritmen van de lever glucose output . Glucose homeostase impliceert de coördinatie van exogene (vertering en absorptie) en endogene (gluconeogenese en benutting) mechanismen. Het is bekend dat de circadiane klok van de hepatocyten de glucose homeostase regelt. Verschillende studies hebben de genen onderzocht die geassocieerd zijn met de circadiane ritmen van de cellen die betrokken zijn bij het glucosemetabolisme. KlokΔ19 mutante muizen worden gekarakteriseerd door verminderde oscillatie in leverglycogeenniveaus en glycogeensynthase expressie en activiteit. In BMAL1 knockout muizen is de ritmische expressie van lever glucose regulerende genen zoals PEPCK afwezig, en wordt een overdreven glucose klaring waargenomen. Cryptochroom CRY1 en cryptochroom CRY2 komen ritmisch tot expressie in de lever, wat de lever gluconeogenese moduleert. Een verhoogde expressie van CRY1 tijdens de nacht-dag overgang vermindert de gluconeogene genexpressie tijdens de nuchtere periode, wat gepaard gaat met verhoogde intracellulaire cAMP-concentraties. Er is ook een verband gerapporteerd tussen melatonine en glucosemetabolisme. Melatonine receptor knock-out muizen blijven circadiane PER1 tot expressie brengen en vertonen een verhoogde insulinesecretie uit de eilandjes en veranderde circadiane ritmen van het insulinetranscript. Een andere in vivo en in vitro studie toonde aan dat melatonine incubatie glucagon expressie en secretie versterkte; langdurige orale toediening van melatonine leidde tot plasma glucagon verhoging bij ratten .

4. Circadiane regulatie van Lipide

Lipide metabolisme heeft ook dagelijkse ritmes. Bij ratten neemt de cholesterol- en lipidenabsorptie toe en af tijdens perioden van hoge (d.w.z. donkere fase) en lage activiteit; een dergelijke dagelijkse variatie in lipidenabsorptie wordt niet waargenomen bij muizen met ClockΔ19 mutanten. Verschillende genen betrokken bij het vetmetabolisme in de darm, coderend voor apolipoproteïne B (Apob), intestinale vetzuurbindende proteïne (Fabp), en intestinale microsomale triglyceride transport proteïne (Mtp), vertonen circadiane ritmes. Inhibitie van klok en PER2 verhoogde alcohol-geïnduceerde intestinale hyperpermeabiliteit, wat een rol suggereert voor circadiane genen in intestinale permeabiliteitsregulatie. Circadiane klok mutant muizen vertonen lage en niet-ritmische plasmawaarden van vrije vetzuren en glycerol, verminderde lipolyse, en verhoogde gevoeligheid voor vasten. Circadiane klok verstoring bevordert de accumulatie van triglyceriden in wit vetweefsel en adipocyte hypertrofie. Klokmutantmuizen vertoonden hyperlipidemie, leversteatose, hypertriglyceridemie, en hypercholesterolemie. De dagelijkse oscillatie van plasma triglyceride was verstoord in BMAL1 gemuteerde muizen . BMAL1 speelt ook een belangrijke rol in adipocyte differentiatie en lipogenese in knaagdieren studie . BMAL1 mutante muizen vertoonden een verhoogde ademhalingsquotiënt waarde, wat erop wees dat BMAL1 betrokken was bij het gebruik van vet als energiebron. Nocturnine (een door de klok gereguleerde deadenylase) knock-out muizen hebben een verminderde chylomicron transit in het plasma na de inname van vetten uit de voeding. Impact of Sleep Disturbance on Hormones and Metabolism

Verhoogde voedselinname en verminderde lichamelijke activiteit zijn beide belangrijke factoren in de ontwikkeling van zwaarlijvigheid; epidemiologische studies tonen aan dat wereldwijd de prevalentie van zwaarlijvigheid blijft toenemen. De slaapduur zou ook in verband kunnen worden gebracht met de ontwikkeling van zwaarlijvigheid. Slaapschuld bij de mens kan het risico van zwaarlijvigheid verhogen . Volgens een onderzoek van de National Sleep Foundation bedroeg de gemiddelde slaapduur van Amerikaanse volwassenen 6 uur en 40 minuten in 2008, vergeleken met 8 uur en 30 minuten in 1960. Cross-sectionele studies tonen een positieve correlatie aan tussen slaaptekort en het risico op obesitas. Verschillende prospectieve studies leveren sterke aanwijzingen voor een oorzakelijk verband tussen slaaptekort en zwaarlijvigheid. In een Brits onderzoek kon een kortere slaapduur bij peuters (<10,5 uur/dag) het risico op obesitas op 7-jarige leeftijd verhogen. Sugimori et al. evalueerden slaap en body mass index (BMI) bij pediatrische patiënten op 3 en 6 jarige leeftijd; <9 uur slaap werd geassocieerd met een verhoogd risico op obesitas bij mannen. In een follow-up studie van 5 jaar werd slaaptekort geassocieerd met een hogere BMI 5 jaar later bij toenmalige adolescenten. Korte slaapduur in de kindertijd werd geassocieerd met overgewicht 3 jaar later . In een longitudinale studie werd de relatie tussen de slaapduur en lange termijn veranderingen in viscerale adipositas onderzocht. Visceraal vetweefsel (BTW) werd beoordeeld met behulp van computertomografie tijdens de 6-jarige follow-up. Korte slapers (<6 uur/dag) en lange slapers (>9 uur/dag) kregen significant meer BTW; bovendien beschermde de overgang van een korte naar een gemiddelde slaper tegen BTW-toename. Deze studies wijzen erop dat er een verband bestaat tussen slaaptekort en het risico van zwaarlijvigheid. In een andere studie werden slaapduur en dieetkwaliteit bij adolescenten gecorreleerd; onvoldoende slapers vertoonden lagere dieetkwaliteit index scores in vergelijking met degenen die sliepen voor een optimale duur (≥9 h) .

Slaapgebrek is een risicofactor voor diabetes mellitus. Een epidemiologische studie met een steekproef van volwassenen toonde een verband aan tussen korte slaapduur en het risico op diabetes mellitus. Evenzo was in een systemisch overzichtsartikel een verkorte slaapduur een risicofactor voor diabetes . Een laboratoriumstudie toonde een effect aan van slaapschuld op metabole en endocriene functie . Gezonde jonge mannen werden beperkt tot 4 uur per nacht bedtijd gedurende zes nachten (slaapschuld conditie), gevolgd door een zeven nachten 12 uur bedtijd herstel periode (slaap herstel conditie). De glucosetolerantie en de thyrotropineconcentraties waren significant verlaagd tijdens het slaapgebrek. Bovendien waren de cortisolconcentratie en de activiteit van het sympathische zenuwstelsel ‘s avonds verhoogd tijdens het slaaptekort, terwijl ook de leptinespiegel op zijn laagst was. De HOMA (homeostatic model assessment; insuline glucose /22.5) respons was significant hoger in de schuld versus herstel conditie . Verhoogde HOMA-niveaus wijzen op een verminderde glucosetolerantie en/of insulinegevoeligheid. In een studie waarin de effecten van 4,5 en 8,5 uur slaap bij gezonde volwassenen werden vergeleken, werden gefosforyleerde Akt en de totale Akt-reactie, die een kritieke stap in de insulinesignaleringsroute vertegenwoordigen, verlaagd tijdens slaaptekort. De studie impliceerde ook dat slaapbeperking resulteerde in insulineresistentie op een cel-signaleringsniveau. Het verband tussen de slaapduur en het metabool syndroom werd onderzocht in een Japanse studie. Patiënten met diabetes type 2 werden in vijf groepen verdeeld op basis van hun slaapduur. Kortere en langere slapers vertoonden significant ernstiger metabool syndroom en andere cardiovasculaire risicofactoren (U-vormige curve) . Om de impact van slaapbeperking op pediatrische patiënten te onderzoeken, werd een binnen-subjects, counterbalanced, cross-over ontwerp gebruikt, waarbij proefpersonen de tijd in bed verhoogden of verminderden met 1,5 uur per nacht. In de groep met een langere slaapduur daalden de voedselinname, het nuchtere leptinegehalte en het lichaamsgewicht. In een slaapstudie waarbij actigrafie werd gebruikt, sliepen de proefpersonen 1,4 uur per nacht gedurende 3 weken, waarna de insulinegevoeligheid aanvankelijk afnam en zich vervolgens herstelde tot de uitgangswaarde. De leptineconcentratie was verlaagd en het lichaamsgewicht was onveranderd. Acute slaapbeperking, bijvoorbeeld 4 uur gedurende 3 opeenvolgende nachten, verminderde de insulinegevoeligheid bij gezonde adolescente mannen met een normaal gewicht. Wanneer volwassen proefpersonen werden beperkt tot twee derde van hun gebruikelijke slaaptijd, werd hun calorie-inname verhoogd in afwezigheid van veranderingen in de energie-uitgaven of leptine en ghreline concentraties ; 5 dagen van 4 uur slaap werd geassocieerd met verhoogde glucose, insuline, cortisol, en leptine, verlaagde triglyceriden, en geen verandering in testosteron niveaus . In een andere studie had slaapbeperking tot 4 uur per nacht gedurende 4 dagen geen effect op glucose-, insuline- of leptineprofielen, zonder aanwijzingen voor een verhoogde insulineresistentie.

In een gerandomiseerde, cross-over klinische studie uitgevoerd door Spiegel e.a. werden plasma leptine- en ghrelinespiegels gemeten en subjectieve honger- en eetlustbeoordelingen verkregen tijdens slaaptekort en herstel. De proefpersonen vertoonden een daling van 18% in leptine (een anorexigen hormoon), een stijging van 24% in ghreline (een orexigen hormoon), een stijging van 24% in honger en een stijging van 23% in eetlust wanneer de slaap werd beperkt tot 4 uur. De eetlust voor koolhydraatrijk voedsel werd met 32% verhoogd tijdens het slaaptekort; deze gegevens suggereren dat mensen meer calorieën zullen consumeren wanneer ze een slaaptekort hebben als gevolg van een toegenomen honger en een verminderd verzadigingsgevoel. In een andere studie werden de effecten van slaaptekort op de energie-inname onderzocht. In een gerandomiseerde cross-overopzet sliepen gezonde vrijwilligers 5,5 of 8,5 uur per nacht gedurende 14 dagen. De proefpersonen met slaaptekort hadden een vergelijkbare inname tijdens de normale maaltijden, maar een hogere calorie-inname uit snacks dan de 8,5 uur groep. De gemiddelde toename in van snacks afkomstige calorieën was ongeveer 220 kcal/dag, wat suggereert dat aanhoudende slaapbeperking de hoeveelheid, samenstelling en verdeling van de menselijke voedselinname kan veranderen. Beperking tot 6,5 uur bedtijd bij adolescenten werd geassocieerd met een verhoogde consumptie van calorierijk en glycemisch geïndexeerd voedsel. De neuronale mechanismen die aan de basis liggen van de effecten van slaapbeperking op voedselinname werden recent onderzocht in een functioneel magnetisch resonantie beeldvormingsparadigma. Na vijf nachten van 4 uur bedtijd, kregen gezonde proefpersonen gezond of ongezond voedsel te eten tijdens het vasten. De respons op ongezonde voedselstimuli was groter in belonings- en voedselgevoelige hersengebieden tijdens slaaptekort. In een andere beeldvormende studie vertoonden proefpersonen met slaaptekort verminderde activiteit in eetlustgevoelige regio’s van de frontale en insulaire cortex en verhoogde amygdala-activiteit tijdens een beoordelingstaak voor de wenselijkheid van voedsel.

Zelfs een enkele nacht van totale slaaptekort kan de energie-uitgaven en het metabolisme beïnvloeden; bij proefpersonen met 24 uur waakzaamheid, rust en postprandiale energie-uitgaven waren verlaagd; ochtend plasma ghreline, nachtelijke en overdag circulerende thyrotropine, cortisol, en norepinefrine concentraties waren verhoogd. De postprandiale plasmaglucoseconcentraties ‘s morgens waren ook lager in vergelijking met controles die 8 uur hadden geslapen. In een andere studie verhoogde één nacht van totale slaaptekort de leptinespiegel, maar werd niet geassocieerd met veranderingen in adiponectine- of cortisolspiegels of van bloeddruk, hartslag of honger.

Verminderde slaapkwaliteit kan het glucosemetabolisme negatief beïnvloeden, zelfs als de totale slaaptijd onveranderd blijft. Tasali et al. onderdrukten SWS bij gezonde proefpersonen met akoestische stimuli van verschillende frequenties en intensiteiten, zodat diepe NREM-slaap werd vervangen door ondiepe NREM-slaap, zonder de proefpersoon te wekken. Wanneer diepe NREM-slaap gedurende 3 opeenvolgende nachten werd onderdrukt, daalde de insulinegevoeligheid zonder een adequate compenserende toename van insuline. Daardoor daalde de glucosetolerantie en nam het risico op diabetes evenredig toe. De grootte van de afname in insulinegevoeligheid was sterk gecorreleerd met de grootte van de afname in SWS. Deze gegevens wijzen op een rol voor SWS bij het handhaven van de glucose homeostase. Ochtendplasma glucose en serum insuline reacties waren significant verhoogd na selectieve SWS onderdrukking in een vergelijkbaar opgezette studie.

Acute of chronische slaaptekort kan de eetlust ontregelen en het risico op gewichtstoename verhogen, wat leidt tot insulineresistentie, glucose intolerantie, en een gelijktijdig verhoogd risico op diabetes mellitus. Bij patiënten met slaapstoornissen kan slaapverstoring resulteren in een cumulatief slaaptekort, wat leidt tot verhoogde sympathische zenuwactiviteit en verhoogd cortisol in de avond. In dit scenario zouden insulineresistentie, gewichtstoename en diabetes kunnen worden veroorzaakt.

6. Impact van circadiane verstoring op hormonen en metabolisme

De melatoninespiegels van werknemers in ploegendienst tijdens nachtwerk en slaap overdag waren significant lager in vergelijking met die van werknemers overdag, en ‘s morgens serum cortisol na werk en na slaap waren ook 24% en 43% lager. Chronische vermindering van melatonine en verminderde cortisolsecretie bij nachtploegarbeiders zou een carcinogeen effect kunnen hebben. De prolactinespiegel veranderde echter niet tijdens roterende ploegenarbeid.

Nachtploegen worden gekenmerkt door significant hogere postprandiale glucose-, insuline-, en triacylglycerolreacties. Uit verschillende studies blijkt dat ploegendienst samenhangt met een verhoogde incidentie van het metabool syndroom, obesitas en diabetes . Nachtarbeiders vertonen een groter aandeel lichaamsvetmassa, een lagere insulinegevoeligheid, verhoogde triglyceriden, en een verminderde onderdrukking van ghreline na de maaltijd en een verminderde afgifte van xenine . Xenine, een peptide dat voornamelijk in de bovenbuik wordt afgescheiden, heeft een verzadigend effect. Ploegendienst wordt in verband gebracht met een toename van overgewicht en obesitas. In een slaaplaboratoriumstudie werd de circadiane scheefstand in verband gebracht met het metabolisme van de mens. Scheer et al. gebruikten een 11 d geforceerd desynchronie protocol om circadiane scheefstand te induceren, alle proefpersonen kregen vier isocalorische voeding elke 28 uur dag, waarna leptine niveaus daalden, glucose en insuline stegen, cortisol ritme werd omgekeerd, slaap efficiëntie was verminderd, en gemiddelde arteriële druk was toegenomen . De studie toonde de nadelige cardiometabolische effecten aan van circadiane scheefgroei, acuut waargenomen tijdens jetlag en chronisch tijdens ploegendienst. Slaaptekort met circadiane ontregeling wordt gezien als een modificeerbare risicofactor voor metabole ziekten. Proefpersonen met een slaapbeperking van <5,6 uur/dag werden gekenmerkt door een verlaagde stofwisselingssnelheid in rust en verhoogde plasmaglucoseconcentraties na een maaltijd. Een andere laboratoriumstudie induceerde slaaptekort, met en zonder circadiane scheefstand; tijdens circadiane scheefstand, nam de insulinegevoeligheid twee keer toe in vergelijking met de niet-circadiane scheefstand groep, en ontsteking nam ook toe . Evenzo werd circadiane scheefstand geïnduceerd met behulp van twee verschillende licht-geïnduceerde circadiane cycli (21 en 27 uur), die de slaaparchitectuur veranderde, de HPA-as ontregelde, en de insulinegevoeligheid verminderde. Een recente meta-analyse van de relatie tussen ploegendienst en diabetes toonde een totale effectgrootte van 1,09.

Lange nachtdienst wordt ook geassocieerd met een verlaagde totale cortisol . In een studie van swing shift werknemers (1 week nachtdienst gevolgd door 1 week dagdienst) werd geen vermindering van de reactietijden of de algehele gezondheid waargenomen, maar cortisol ritmes niet volledig genormaliseerd, zelfs na 4 weken vakantie . In een Japanse studie werd een follow-up van 3 jaar gebruikt om de langetermijneffecten van ploegenarbeid op het metabool syndroom te onderzoeken. De odds ratio’s voor metabool syndroom, van twee- en drieploegendienstpatronen, waren respectievelijk 1,88 en 0,87, zodat een twee-ploegendienstpatroon een risicofactor voor metabool syndroom bleek te zijn . In een andere 4-jarige follow-up was het relatieve risico voor metabool syndroom bij werknemers in nachtploegen vervijfvoudigd ten opzichte van werknemers in dagploegen . In een studie van Guo et al. werd ploegendienst bij gepensioneerde werknemers in verband gebracht met een verminderde slaapkwaliteit, diabetes en hypertensie. Shiftwerk zou geassocieerd kunnen worden met langdurige negatieve gezondheidseffecten, zelfs na het stopzetten ervan.

In verschillende diermodellen veroorzaken circadiane verstoringen metabole problemen. Het “nachtwerk” experimenteel model werd toegepast op ratten die onderworpen werden aan 8 uur gedwongen activiteit tijdens rust en actieve fasen, die de klok en metabole genritmes verstoorden. De dagelijkse piek van PER1, BMAL1, en klokritmes werd omgekeerd terwijl het PER2 ritme verloren ging in de lever; NAMPT en PPARα genen, betrokken bij metabolisme, verloren hun ritme en synchronie met klokgenen, wat zou kunnen resulteren in metabool syndroom en obesitas. Circadiane verstoringen veroorzaakt door dimlicht ‘s nachts (dLAN) verhoogde de lichaamsmassa, verminderde de glucosetolerantie, en verstoorde de timing van de voedselinname bij muizen . Bij blootstelling aan dLAN ‘s nachts werd de amplitude van het PER1 en PER2 ritme verminderd in de hypothalamus. In een andere studie werd de door dLAN veroorzaakte verstoring van het metabolisme verbeterd na verwijdering ervan.

De effecten van een chronische jetlag werden geëvalueerd in muizenstudies. Wanneer muizen werden blootgesteld aan een chronische jetlag, werd de expressie van verschillende klokgenen zoals Per2 en BMAL1 in de lever gedempt, werd de expressie van het tumoronderdrukkende gen p53 onderdrukt, en werd de expressie van het celcyclusprogressiegen c-Myc geïnduceerd. Een andere studie toonde aan dat een chronische jetlag bij muizen leidt tot de faseverschuiving van klokgenen (Per1, BMAL1, en Per2) en geactiveerde expressie van p53 en c-Myc in de lever.

Voedingspatroon is gemeld als een krachtige zeitgeber voor perifere circadiane klokken. Voedselbeperking bij muizen zet de fase van ritmische genexpressie in de lever, nieren en hart terug en resulteerde in circadiane dyssynchronie tussen centrale en perifere klokken. Met lichtfase gevoede muizen wonnen aanzienlijk meer gewicht dan muizen die alleen tijdens de 12 uur donkere fase werden gevoederd en vertoonden een hoger vetpercentage in de lichaamssamenstelling. In een andere studie werden muizen gevoed met een lichtere fase geassocieerd met een grotere consumptie van maaltijden en calorieën, weefselspecifieke veranderingen in de fasen en amplitudes van circadiane klok en metabole genen (grootste faseverschillen waargenomen in de lever en vermindering van amplitudes in epididymaal vet, gastrocnemius spier, en het hart), en een grotere gewichtstoename . Menselijke proefpersonen met een nachtelijk leven (die het grootste deel van hun calorieën consumeren vlak voor de nachtelijke slaap) vertoonden een verzwakt verband tussen glucoseverhoging en insulinesecretie, wat waarschijnlijk een risicofactor is voor obesitas en diabetes. Wanneer muizen werden beperkt om te worden gevoed in de donkere fase, werden ze beschermd tegen obesitas, hyperinsulinemie, leversteatose, en ontsteking onder de hoge vet dieet voorwaarde . Tsai et al. meldden dat muizen die tijdens de donkere fase met een vetrijk dieet werden gevoed, een normale gewichtstoename en energiebalans vertoonden, de vetzuuroxidatie in het gehele lichaam verhoogden, vetzuurresponsieve genen induceren en de contractiele functie van het myocard verbeteren. Deze gegevens ondersteunen de hypothese dat de inname van vet alleen tijdens de meer actieve/wakkere periode een adequate metabolische aanpassing mogelijk maakt.

7. Conclusie

Er zijn aanwijzingen dat verschillende hormonen en metabolische processen worden beïnvloed door de slaapkwaliteit en het circadiane ritme; dergelijke interacties worden gemedieerd door talrijke klokgenen. Hormonen zoals groeihormoon, melatonine, cortisol, leptine en ghreline zijn nauw verbonden met slaap en circadiane ritmiek, en endogene circadiane-regulerende mechanismen spelen een belangrijke rol in glucose en lipide homeostase. Slaapstoornissen, en in het bijzonder slaaptekort, worden in verband gebracht met een verhoogd risico op zwaarlijvigheid, diabetes en ongevoeligheid voor insuline, en met een ontregeling van leptine en ghreline, hetgeen een negatieve invloed heeft op de menselijke gezondheid. Circadiane verstoring, die typisch wordt veroorzaakt door ploegenarbeid, kan de gezondheid negatief beïnvloeden door een verstoorde glucose- en lipidenhuishouding, een omgekeerd melatonine- en cortisolritme, een ontregeling van leptine en ghreline, een ernstiger metabool syndroom, en een verlies van het klokgenritme. Toekomstig onderzoek moet de relatie tussen slaapstoornissen en verschillende fysieke uitkomsten ophelderen en de optimale therapeutische aanpak identificeren voor het oplossen van slaap- en circadiane ritmestoornissen door het herstel van klokgenen.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.