Beheersing van allergie voor heparines in de postoperatieve zorg: Subcutane allergie en intraveneuze tolerantie
Cornelia S Seitz1, Eva-B. Brocker2, Axel Trautmann3
Dermatology Online Journal 14 (9): 4

1. Afdeling Dermatologie, Venerologie en Allergologie, Universiteit van Würzburg, Duitsland. [email protected]
2. Direktorin der Universitäts-Hautklinik, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Hoofd van de afdeling Dermatologie, Universiteit van Würzburg. [email protected]
3. Afdeling Dermatologie, Venerologie en Allergologie, Universiteit van Würzburg, Duitsland. [email protected]

Abstract

Jeukende erythemateuze of eczemateuze plaques rond injectieplaatsen zijn vrij frequente bijwerkingen van heparinebehandeling en zijn klinische symptomen van een vertraagd-type overgevoeligheid voor heparines. In de meeste gevallen geeft het veranderen van de subcutane therapie van ongefractioneerde naar laag moleculair gewicht heparine of behandeling met heparinoïden geen verbetering, vanwege de uitgebreide kruisreactiviteit. Interessant is dat is aangetoond dat patiënten met een vertraagd-type overgevoeligheid voor subcutaan geïnjecteerde heparines intraveneuze toepassing van heparine verdragen in gecontroleerde challenge tests. Een patiënt met bekende overgevoeligheid van het vertraagde type voor heparines kreeg het heparinoïde, danaparoïde, subcutaan toegediend voor tromboseprofylaxe na orthopedische chirurgie. Na de eerste paar injecties ontwikkelden zich eczemateuze plaques; de toediening van het antistollingsmiddel werd voortgezet en resulteerde geleidelijk in gegeneraliseerd eczeem ondanks behandeling met topische en orale glucocorticoïden. De patiënt had echter verdere antistolling nodig. Na het stopzetten van de subcutane injecties en het overschakelen op intraveneuze heparine trad een snelle verbetering op en verdwenen de huidlaesies. Daarom kan in gevallen van overgevoeligheid van het vertraagde type voor subcutaan geïnjecteerde heparines de overschakeling van subcutane naar intraveneuze heparinetoediening gerechtvaardigd zijn.

Inleiding

Immobilisatie na gewrichts- en botchirurgie vereist peri- en postoperatieve tromboseprofylaxe. In de meeste gevallen worden subcutaan aangebrachte ongefractioneerde of laag-moleculaire gewicht heparines gebruikt voor antistolling. Jeukende erythemateuze of eczemateuze plaques rond de injectieplaatsen zijn vrij frequente bijwerkingen van heparinebehandeling en zijn de klinische symptomen van een vertraagd-type overgevoeligheid voor heparines. De gebruikelijke latentie voor de ontwikkeling van karakteristieke laesies tijdens de lopende therapie is 7 tot 10 dagen; in het geval van voorafgaande sensibilisatie en her-blootstelling verschijnen de huidlaesies binnen 1 tot 3 dagen. Het spectrum van huidlaesies varieert van mild erytheem met weinig infiltratie tot typische eczemateuze plaques met papulovesikels op een geïnfiltreerde erythemateuze achtergrond. Minder frequent, in gevallen met voortzetting van subcutane injecties ondanks lokale reactie, kan een gegeneraliseerd eczeem of exantheem met accentuatie rond de injectieplaatsen worden waargenomen. Allergietesten van patiënten in deze studies met een panel van verschillende heparinepreparaten brachten een uitgebreide kruisreactiviteit tussen heparinen aan het licht die een oorzakelijke rol van conserveringsmiddelen die soms aan de heparineoplossing worden toegevoegd, zoals natriummetabisulfiet, benzylalcohol of chlorocresol, uitsloot.

In de meeste gevallen geeft het veranderen van de subcutane therapie van ongefractioneerde naar laag moleculair gewicht heparine of behandeling met heparinoïden geen verbetering, vanwege de uitgebreide kruisreactiviteit. Theoretisch kan intraveneuze heparine bij gesensibiliseerde personen (d.w.z. patiënten met een vertraagd-type overgevoeligheid voor subcutane heparines) via de bloedcirculatie de huid bereiken en een hematogene gegeneraliseerde eczemateuze eruptie uitlokken. Uit eerdere rapporten en onze eerdere studies blijkt echter dat patiënten met overgevoeligheid van het vertraagde type intraveneuze toepassing van heparine kunnen verdragen in gecontroleerde challenge tests op een later tijdstip.

Clinische synopsis

Na intramedullaire stabilisatie van een lange spiraalvormige fractuur van de humerus met inbegrip van de humeruskop met een borgnagel, werd aan een 69-jarige zwaarlijvige vrouw (body mass index = 45) met een voorgeschiedenis van vertraagd-type overgevoeligheid voor heparines tweemaal daags subcutaan het heparinoïde danaparoïde (Orgaran™, bevat het conserveermiddel natriummetabisulfiet) toegediend voor profylaxe van diep-veneuze trombose. Een jaar eerder had zij lokaal eytheem en pruritus ervaren na subcutane injecties van respectievelijk enoxaparine (Clexane™, bevat geen conserveermiddel) en dalteparine (Fragmin™, bevat geen conserveermiddel). Ditmaal, slechts één dag na de eerste injectie van danaparoid, ontwikkelde zij geïnfiltreerd erytheem met papels en blaasjes, consistent met allergische contactdermatitis, rond de injectieplaatsen. De patiënte vereiste verdere antistolling en de subcutane injecties werden voortgezet, aanvankelijk op de onderbuik, en later op niet-aangedane delen van de bovenbenen. Gedurende de volgende dagen ontwikkelde zich een gegeneraliseerde eczemateuze eruptie die noch met uitwendige noch met orale glucocorticoïden onder controle kon worden gebracht.

Op postoperatieve dag 6 werd de patiënte overgebracht van de afdeling orthopedische chirurgie naar de afdeling dermatologie. Ze vertoonde een gegeneraliseerd eczeem op haar romp en proximale extremiteiten (Fig. 1a, 1b, 1c). Klinisch onderzoek op dit tijdstip toonde injectieplaatsen op de bovenbenen waar de eczemateuze plaques nog steeds een ronde vorm hadden (Fig. 1d).

Histopathologisch onderzoek toonde epidermale spongiose aan, vergezeld van een oppervlakkig perivasculair lymfocytair infiltraat (Fig. 2a, 2b).

Figuur 1a	Figuur 1b

Figuur 1c	Figuur 1d

Figuur 1a

Figuur 1c Figuur 1d

Figuur 1a. 1a: Gegeneraliseerde eczemateuze eruptie 6 dagen na het begin van de antistollingstherapie met subcutane danaparoïde injecties tweemaal daags. 1b: Intertrigineuze regio’s tonen accentuering van eczemateuze huidontsteking, bijv. close-up van de submammaire regio. 1c: Danaparoid injecties werden toegediend gedurende de eerste 3 dagen in de onderbuik. Op dag 6 konden door samenvloeiing en verspreiding van eczemateuze laesies op de onderbuik de aanvankelijke afzonderlijke plaques rond de injectieplaatsen niet langer worden geïdentificeerd. 1d: Vanaf dag 4 werd danaparoid in de bovendij geïnjecteerd. Hier kan nog één injectieplaats worden onderscheiden ondanks samenvloeiing en verspreiding van eczeem.

Figuur 2a	Figuur 2b
Figuur 2a & 2b. Histopathologie toont infiltratie van dermale lymfocyten in de spongiotische epidermis, die aanleiding geven tot het eczemateuze klinische uitzicht.

Rekening houdend met zowel de klinische presentatie als de vroegere allergiegeschiedenis van de patiënt, werd de diagnose van vertraagd-type overgevoeligheid voor subcutane heparines en heparinoïden vastgesteld. Gezien onze eerdere ervaring met patiënten met intraveneuze tolerantie voor heparines, besloten we de subcutane heparinoïde-injecties te staken en ongefractioneerde heparine (Liquemin™) intraveneus toe te dienen (15.000 IE/24u) zonder voorafgaande allergietests. Tijdens de intraveneuze heparinetherapie en de gelijktijdige toepassing van topische glucocorticoïden verdween het eczeem binnen een week.

Discussie

Allergie voor subcutaan geïnjecteerde heparines is een veel voorkomend probleem bij de postoperatieve zorg voor orthopedische patiënten die vanwege immobilisatie antistolling nodig hebben. Aanvankelijk werd gezocht naar alternatieve heparinoïden wegens de complicatie van antilichaam-gemedieerde heparine-geïnduceerde trombocytopenie. Hoewel danaparoid een zeer lage kruisreactiviteit heeft met heparine voor binding door heparine-geïnduceerde antilichamen, vertoonde het toch een kruisreactie met heparine bij de productie van vertraagd-type overgevoeligheid. Overgevoeligheid van het vertraagde type voor heparine wordt gewoonlijk uitgelokt door blootstelling van de huid ten gevolge van subcutane injecties. Het vrouwelijk geslacht en zwaarlijvigheid zijn risicofactoren voor de ontwikkeling van overgevoeligheid van het vertraagde type voor heparines, hetgeen hormonale en metabolische invloeden impliceert. Intraveneuze heparinetoediening bij gesensibiliseerde personen kan theoretisch resulteren in een veralgemeend eczeem. Interessant is dat getroffen patiënten alleen allergische symptomen ontwikkelen voor subcutaan toegediende heparines en heparinoïden, maar intraveneuze toediening verdragen. Een verklaring voor dit fenomeen zou een niet-specifieke binding van heparines aan eiwitten en andere macromoleculen na subcutane injectie kunnen zijn. In deze context zijn verschillen in presentatie en verwerking van heparine-antigenen waarschijnlijk afhankelijk van de toepassingsmodaliteit. De antigene determinanten van het heparinemolecuul zijn echter nog niet opgehelderd. Altijd moet de belangrijkste voorwaarde in de differentiële diagnose van erythemateuze en eczemateuze plaques na subcutane heparinebehandeling in gedachten worden gehouden: door heparine geïnduceerde huidnecrose kan aanvankelijk lijken op vertraagd-type overgevoeligheid voor heparine .

Door de postoperatieve immobilisatie en bijkomende risicofactoren waaronder zwaarlijvigheid, was anticoagulatie voor diep-veneuze trombose profylaxe strikt noodzakelijk voor onze patiënt. Om het beste behandelingsschema onder deze omstandigheden te bepalen, zijn er verschillende punten die in overweging moeten worden genomen. Ten eerste is er een hoge mate van kruisreactiviteit tussen alle ongefractioneerde heparines en heparines met een laag moleculair gewicht. Daarom is een eenvoudige overschakeling op een ander subcutaan heparinepreparaat niet aan te bevelen. Een gegeneraliseerde eczemateuze dermatitis is het teken van een hoge graad van sensibilisatie voor heparines en heparinoïden, d.w.z. voor anionische polysacchariden. Pentosanpolysulfat (een halfsynthetische heparinoïde) en de synthetische pentasaccharide fondaparinux zijn eveneens anionische polysacchariden en kruisreactiviteit is derhalve waarschijnlijk. Recombinant hirudines (lepirudine, desirudine, bivalirudine) en andere directe trombineremmers, zoals argatroban, zijn mogelijke alternatieven voor intraveneuze antistolling met heparines. Het gebruik van deze alternatieve verbindingen kan echter een uitdaging vormen omdat er geen antidota beschikbaar zijn voor gevallen van overdosering en er bloedingscomplicaties kunnen optreden . Bovendien hebben desirudine, bivalirudine en argatroban toepassingsbeperkingen en het is duidelijk dat ondanks de goedkeuring van nieuwe anticoagulantia, heparines de medicatie van eerste keuze blijven .

Dit gevalsverslag illustreert belangrijke aspecten van vertraagd-type allergie voor subcutaan geïnjecteerde heparines en biedt een aanpak voor de behandeling van getroffen patiënten in een routinematige klinische omgeving:

1. Bij vertraagd-type overgevoeligheid voor heparines moet rekening worden gehouden met de hoge mate van kruisreactiviteit van verschillende anionische polysacchariden, d.w.z. heparines en halfsynthetische heparinoïden.

2. Allergische overgevoeligheidsreacties zijn geen alles-of-niets reacties, maar kunnen zich presenteren als een spectrum van symptomen, afhankelijk van de mate van sensibilisatie. Patiënten met een eerder lage graad van sensibilisatie kunnen enkel erythemateuze plaques ontwikkelen rond de injectieplaatsen. Ernstige sensibilisatie, zoals in ons geval, begint als een uitgesproken lokale eczemateuze reactie. Het voortzetten van heparine-injecties in dergelijke gevallen kan echter leiden tot de ontwikkeling van een gegeneraliseerde eruptie.

3. Intraveneuze toediening van heparine wordt gewoonlijk verdragen door patiënten met overgevoeligheid van het vertraagde type voor subcutaan ingespoten heparines en heparinoïden. In dringende gevallen kan het intraveneuze gebruik van heparine zonder voorafgaande allergietest noodzakelijk en volgens de huidige gegevens gerechtvaardigd zijn.

1. Klein GF, Kofler H, Wolf H, Fritsch PO. Eczeemachtige, erythemateuze, geïnfiltreerde plaques: een veel voorkomende bijwerking van subcutane heparinetherapie. J Am Acad Dermatol. 1989 Oct;21(4 Pt 1):703-7. PubMed
.2. Estrada Rodriguez JL, Gozalo Reques F, Ortiz de Urbina J, Matilla B, Rodriguez Prieto MA, Gonzalez Moran NA. Gegeneraliseerd eczeem geïnduceerd door nadroparine. J Investig Allergol Clin Immunol. 2003;13(1):69-70. PubMed
3. Kim KH, Lynfield Y. Enoxaparin-induced generalized exanthem. Cutis. 2003 Jul;72(1):57-60. PubMed
4. Grassegger A, Fritsch P, Reider N. Delayed-type hypersensitivity and cross-reactivity to heparins and danaparoid: a prospective study. Dermatol Surg. 2001 Jan;27(1):47-52. PubMed
5. Boehncke WH, Weber L, Gall H. Tolerantie voor intraveneuze toediening van heparine en heparinoïde bij een patiënt met vertraagd-type overgevoeligheid voor heparines en heparinoïden. Contact Dermatitis. 1996 Aug;35(2):73-5. PubMed
6. Trautmann A, Brocker EB, Klein CE. Intravenous challenge with heparins in patients with delayed-type skin reactions after subcutaneous administration of the drug. Contact Dermatitis. 1998 Jul;39(1):43-4. PubMed
7. Gaigl Z, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Tolerance to intravenous heparin in patients with delayed-type hypersensitivity to heparins: a prospective study. Br J Haematol. 2005 Feb;128(3):389-92. PubMed
8. Kroon C, de Boer A, Kroon JM, Schoenmaker HC, van den Meer FJ, Cohen AF. Influence of skinfold thickness on heparin absorption. Lancet. 1991 Apr 20;337(8747):945-6. PubMed
9. Warkentin TE, Roberts RS, Hirsh J, Kelton JG. Heparin-induced skin lesions and other unusual sequelae of the heparin-induced thrombocytopenia syndrome: a nested cohort study. Chest. 2005 May;127(5):1857-61. PubMed
10. Kam PC, Kaur N, Thong CL. Directe trombineremmers: farmacologie en klinische relevantie. Anesthesie. 2005 Jun;60(6):565-74. PubMed
11. Hyers TM. Beheer van veneuze trombo-embolie: verleden, heden en toekomst. Arch Intern Med. 2003 Apr 14;163(7):759-68. PubMed