Van de Medici tot de eenwording
Cosimo de’ Medici (Cosimo de Oudere) werd de belangrijkste burger van Florence na zijn terugkeer in 1434 uit een jaar ballingschap. Hij bereikte deze positie door zijn grote rijkdom (het resultaat van het grootste banknetwerk in Europa) en een uitgebreid netwerk van patronageverplichtingen. Hoewel hij nooit een openbaar ambt aanvaardde, beheerste zijn factie de stad. Hij leidde een steeds weelderiger leven, zoals blijkt uit de praalzucht van het Medici Paleis en het mecenaat van kerken als San Lorenzo en het klooster van San Marco, met zijn fresco’s van Fra Angelico. Investeringen in cultuur, inclusief het mecenaat aan kunstenaars en architecten en de aankoop van boeken en manuscripten, werden een fundamentele uitdrukking van de aristocratische levenswijze van de Medici’s; ze werden voortgezet door Cosimo’s zoon, Piero, en zijn kleinzoon, Lorenzo (bijgenaamd “de Magnifieke”). Behalve in naam werd Florence nu geregeerd door een Medici-prins, wiens positie leek op die van de tirannen in andere Italiaanse steden als Milaan, Ferrara, Mantua en Urbino.
De stabiliteit werd in 1478 kortstondig bedreigd door de wrede maar mislukte samenzwering van de Pazzi, die een einde wilden maken aan de heerschappij van de Medici. In 1494, kort na de dood van Lorenzo, vielen Franse legers onder koning Karel VIII Italië binnen. Zij werden tegen de Medici gesteund door de volkspartij in Florence, die er (met Franse hulp) in slaagde de Medici te verbannen en Florence tot republiek uit te roepen. Het gevolg was echter het verlies van politieke autonomie aan de grotere conflicten van de Italiaanse schiereilandstrijd. Het republikeinse Florence werd korte tijd geleid door een vurige Dominicaanse prediker, Girolamo Savonarola, die de luxe en de urbane cultuur van zijn voorgangers krachtig veroordeelde. Aan zijn strenge bewind kwam in 1498 een einde, maar daarmee eindigde een fase van Florentijnse grootsheid.
De Medici keerden in 1512 in triomf terug naar Florence achter de pauselijke en Spaanse legers, en herbevestigden de macht op een duidelijke en meedogenloze manier. (Een dergelijk ondubbelzinnig streven naar macht door leiders in deze tijd werd in 1513 gecodificeerd door Niccolò Machiavelli in zijn verhandeling De Prins). Bovendien werd de jongste zoon van Lorenzo gekozen tot Paus Leo X; zijn pontificaat (1513-21) was opmerkelijk vanwege de cultivering van de kunsten, met name zijn werk met Rafaël. Leo werd kort opgevolgd door een andere Medici paus, Clemens VII (1523-34). In 1527 echter viel het oproerige Spaanse leger van keizer Karel V Rome binnen, en tijdens dit moment van zwakte verdreven de republikeinen de Medici’s opnieuw uit Florence, om in 1530 te worden gestraft toen paus en keizer zich met elkaar verzoenden. In 1536 begon de staatsman en historicus Francesco Guicciardini aan zijn Geschiedenis van Italië, met zijn ideale visie op het tijdperk van Lorenzo de Magnifieke en zijn pessimisme over recentere gebeurtenissen. In 1537 installeerde Karel V Cosimo de’ Medici (Cosimo I) als officiële hertog van Florence (groothertog van Toscane na 1569). Cosimo en zijn vrouw, Eleonora van Toledo, beschermden de kunsten en ondernamen grote bouwprogramma’s, zoals de bouw van de Uffizi, de renovatie van het Palazzo Vecchio, en de wederopbouw van het Palazzo Pitti.
Met de opkomst van Cosimo I in de adelstand en de absolute heerschappij in Florence was de politieke en culturele vitaliteit van de stad zo goed als verdwenen, dat een moderne geleerde het tijdperk dat volgde de “vergeten eeuwen” noemde. De hertogen van Florence waren kleine spelers geworden in het bredere Europese evenwicht van grote mogendheden, en zij verbonden zich voornamelijk met de adellijke huizen van Frankrijk. Huwelijkse allianties van leden van de Medici familie met leden van de Franse adel zijn onder andere die van Catharina de’ Médici, koningin van Henri II en later regentes van Frankrijk; Groothertog Ferdinand I, die trouwde met Christine van Lotharingen; en Marie de’ Médicis, die trouwde met koning Henri IV van Frankrijk. De stad ging over het algemeen achteruit onder de langdurige heerschappij van de Medici, een proces dat alleen werd gemarkeerd door de langdurige regering van Cosimo III (1670-1723) en het einde van de familie met de dood van zijn zoon, Gian Gastone.
Na de heerschappij van de Medici werd Florence van buitenaf geregeerd, toen Frans Stefanus van Lotharingen, de echtgenoot van keizerin Maria Theresia van Oostenrijk, de groothertog van Toscane werd. Na een Napoleontisch intermezzo was Leopold II van Habsburg de laatste heerser van buitenaf (1824-59). Hij deed uiteindelijk afstand van de troon ten gunste van de nieuwe Italiaanse koning, Victor Emmanuel. Kort daarna annexeerde Florence zich bij het nieuwe Koninkrijk Italië, waarvan het de hoofdstad was in de periode 1865-70.
Van het einde van de 18e tot het midden van de 20e eeuw maakte een grote Engels-Amerikaanse kolonie integraal deel uit van het Florentijnse leven. De dichteres Elizabeth Barrett Browning, die begraven ligt op de Piazzale Donatello, de kleine Engelse begraafplaats, merkte op dat de stad “goedkoop, rustig, vrolijk en mooi” was. Het Horne Museum, vlakbij Santa Croce, en het Stibbert Museum, in het noorden, zijn voorbeelden van huizen en collecties die buitenlanders aan hun geadopteerde stad hebben nagelaten.