Jerry Hartfield is de producent van Grave Encounters, een reality televisieprogramma onder leiding van spokenjager Lance Preston. Hartfield legt uit dat de show na vijf afleveringen werd stopgezet na de verdwijning van de crew, en presenteert ruwe scènes van teruggevonden beelden van de zesde en laatste aflevering. De ploeg van Grave Encounters bestaat uit Lance, occult specialist Sasha Parker, surveillant Matt White, cameraman T.C. Gibson, en nepmedium Houston Grey. De crew is uitgenodigd om het verlaten Collingwood Psychiatrisch Ziekenhuis te onderzoeken, waar al jaren onverklaarbare fenomenen worden gerapporteerd. De directeur van het ziekenhuis neemt de bemanning mee op een dagtour en informeert hen over de geschiedenis van het ziekenhuis, met name over een dokter genaamd Arthur Friedkin, die onethische experimenten en lobotomieën uitvoerde op de patiënten van het ziekenhuis voordat hij door hen werd vermoord. De bemanning sluit zich voor de nacht op in het ziekenhuis en begint hun onderzoek, waarbij ze hun kamp opslaan bij de hoofdingang. De eerste paar uur lijkt er geen paranormale activiteit te zijn, totdat een deur achter T.C. dichtslaat. De bemanning probeert contact te leggen met de entiteiten, en de incidenten worden al snel vijandiger.
De bemanning begint opnieuw in te pakken ter voorbereiding op de directeur die het ziekenhuis zal ontsluiten. Matt verdwijnt en de andere leden zijn uren naar hem op zoek. Als de directeur niet terugkomt, forceert de bemanning de voordeuren open, maar ontdekt dat deze naar een andere gang leiden, evenals naar andere valse uitgangen. Ze merken ook op dat het nog steeds nacht is buiten het gebouw, terwijl hun klokken aangeven dat het al ver na de ochtend is. Ze komen een meisje tegen wier gezicht demonisch vervormt. Terwijl zij in angst wegvluchten, wordt Houston door een onzichtbare kracht gewurgd. De bemanning ontdekt dat ze zijn uitgerust met ziekenhuisarmbanden met hun namen erop. Ze vinden Matt, die een ziekenhuisjurk draagt en nu krankzinnig is; hij mompelt onzin en legt uit dat de enige manier om te ontsnappen is om “genezen” te worden door de bewoners van het ziekenhuis.
T.C. wordt in een met bloed gevulde badkuip getrokken en verdwijnt, terwijl Matt zichzelf in een liftschacht gooit. Lance en Sasha worden aangevallen door een demon en gaan de tunnels in op zoek naar een uitgang. Sasha wordt ziek en wordt ontvoerd door een nevel. De doodsbange en onstabiele Lance dwaalt alleen door de tunnels en voedt zich met levende ratten om te overleven. Hij vindt een deur die leidt naar Friedkin’s operatiekamer, die bewijzen bevat van satanische rituelen en zwarte magie. Hij ziet de verschijningen van Friedkin en enkele verpleegsters, die de schreeuwende Lance naar een operatietafel slepen. De camera valt even uit voordat hij weer wordt ingeschakeld door een gelobotomiseerde Lance, die verkondigt dat hij genezen is en mag vertrekken.