Jumping in

Labs van academische onderzoeksinstellingen waren goed gepositioneerd om te zoeken naar een vaccin kort nadat het nieuwe coronavirus in januari voor het eerst werd gemeld in China. Veel van die laboratoria doen al jaren onderzoek naar virussen en de ontwikkeling van vaccins, waaronder vormen van het coronavirus. Onderzoekers van onder meer UW, Mayo Clinic, Duke University School of Medicine en Baylor College of Medicine, boorden eerdere en lopende projecten aan om zich te concentreren op het stoppen van het virus dat COVID-19 veroorzaakt.

Bij Mayo, herhaalt Polen de gedachtegang van andere laboratoriumleiders wanneer hij zegt: “We hebben technologie en expertise. We hebben octrooien ontwikkeld. Laten we inspringen.”

Voor academische medische laboratoria met het basisonderzoek, wetenschappelijke hulpmiddelen en menselijke expertise, kan het produceren van een vaccin om te testen slechts maanden duren. Verscheidene meldden eind maart dat ze zich voorbereidden op het testen van vaccins op dieren of mensen. Dat is waar het proces vertraagt in een mate die buitenstaanders verrast.

“We gaan zo snel als menselijkerwijs mogelijk is.”

Brooke Fiala
University of Washington Institute for Protein Design

“Waar we controle over hebben is de ontwikkelingskant. We gaan daar nu razendsnel doorheen,” zegt Fiala van de UW. “Wat we niet kunnen controleren zijn de dierstudies en klinische proeven.”

Die stappen worden gedicteerd door federale regelgeving die betrekking heeft op het inherente risico van vaccins: In tegenstelling tot behandelingen voor slachtoffers van ziekten, worden vaccins toegediend aan gezonde mensen om ziekte af te wenden als ze worden blootgesteld aan het virus. Vaccins bieden meestal die bescherming door mensen een beetje van het virus te geven om een immuunrespons op te wekken.

Twee van de meest voorkomende soorten vaccins waar laboratoria aan werken, zoals gedefinieerd door de Centers for Disease Control and Prevention (CDC), zijn “verzwakt”, waarbij een verzwakte vorm van het virus wordt gebruikt, en “geïnactiveerd”, waarbij een gedode versie van het virus wordt gebruikt. Sommige van de inspanningen berusten echter op het toedienen van boodschapper-RNA-moleculen om een eiwit te produceren dat een cellulair proces in gang zet dat een immuunrespons activeert.

Salks’ poliovaccin gebruikte een geïnactiveerd virus en kreeg een vergunning voor openbaar gebruik enkele uren nadat de klinische testresultaten in 1955 waren aangekondigd. Sommige partijen van een van de productielaboratoria, Cutter Laboratories, bevatten het levende virus, wat tot tragische resultaten leidde. De partijen van Cutter werden uit de handel genomen, terwijl vaccins uit andere laboratoria veilig konden worden toegediend.

Geschiedenislessen

Bij het zogenaamde Cutter-incident ging het om een productiefout. Wanneer geïnactiveerde vaccins correct worden geproduceerd, liggen de risico’s in de talloze variabelen die van invloed zijn op de reactie van een lichaam, met inbegrip van het immuunsysteem van de persoon (die niet volledig ontwikkeld zijn bij jonge kinderen, en vaak verzwakt bij ouderen); lichamelijke conditie (zijn ze zwanger of ziek?); en omgeving (met inbegrip van blootstelling aan andere vormen van het virus).

“De risico’s van vaccins zijn nu kleiner dan vroeger, omdat de productie veel beter is dan vroeger.”

David S. Jones, PhD
Harvard University

Hier zijn enkele voorbeelden van onverwachte bijwerkingen:

Ziektes: Deze wijdverbreide, zeer effectieve vaccinatie tegen de kinderziekte begon met enkele ernstige gevolgen. Duizenden kinderen die in het begin van de jaren zestig een bepaald geïnactiveerd vaccin kregen en vervolgens werden blootgesteld aan het eigenlijke mazelenvirus, ontwikkelden atypische mazelen – gekenmerkt door hoge koorts, ernstige buikpijn en ontsteking van longkwesties – en moesten vaak in het ziekenhuis worden opgenomen. Dat vaccin werd teruggetrokken, en latere versies van verzwakte virusvaccins bleken veilig en effectief. De Wereldgezondheidsorganisatie meldt dat gevallen van mazelen wereldwijd een kleine fractie zijn van wat ze tientallen jaren geleden waren, hoewel ze in veel ontwikkelingslanden nog steeds veel voorkomen.

Respiratoir syncytieel virus (RSV): Dit wijdverbreide virus van de luchtwegen is resistent gebleken tegen vaccinatie. Kinderen die in de jaren zestig met een vaccin werden behandeld, ontwikkelden een versterkte vorm van de ziekte, met hoge koorts, bronchopneumonie en piepende ademhaling. Velen werden in het ziekenhuis opgenomen en twee stierven.

“Dat zette het veld jaren terug,” zei Polen, omdat onderzoekers en fabrikanten “bang waren” om het opnieuw te proberen.

Onderzoekers hebben sindsdien geprobeerd, maar nog steeds geen RSV-vaccin ontwikkeld voor openbaar gebruik, volgens de CDC. Baby’s met een bijzonder hoog risico op RSV worden soms geïnjecteerd met een antilichaam om de infectie te helpen bestrijden.

Dengue koorts: De Filipijnen stopten een schoolgebaseerd vaccinatieprogramma in 2017 na meldingen van complicaties en verschillende sterfgevallen in verband met het product, Dengvaxia. De Franse fabrikant, Sanofi Pasteur, zei later dat het vaccin een risico vormde voor mensen zonder voorafgaande besmetting met een van de vier stereotypen van de ziekte, waardoor het risico dat het kind een ernstiger vorm van de ziekte zou krijgen, feitelijk toenam. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurde het vaccin vorig jaar goed voor beperkt gebruik: voor kinderen van bepaalde leeftijden, die in endemische gebieden wonen, en eerder besmet zijn met een vorm van het virus.

Ondanks deze en andere meldingen van schadelijke effecten, schat de CDC dat vaccins sinds 2011 wereldwijd 23,3 miljoen sterfgevallen door ziekte hebben afgewend. “Pokken zijn verdwenen,” merkt Jones op. Polio, ooit beschuldigd van het verlammen van een gemiddelde van 35.000 mensen per jaar in de Verenigde Staten, werd in 1979 uitgeroeid verklaard in het land.

Nu onderzoekers ervan dromen hetzelfde te doen met COVID-19, trappen de test- en herzieningsfasen op de rem.

Reductie van risico’s

Vaccinproeven verlopen langzaam omdat het menselijk lichaam langzaam reageert: het duurt weken om de antilichamen te produceren die immuniteit bieden, en het kan langer duren om schadelijke bijwerkingen te vertonen.

“De regelgevingsroute is bedoeld om langzaam, weloverwogen, reflectief te zijn,” zegt Polen. “Data-rijk, data-geïnformeerd, en peer reviewed. Waar je dat verkort, kun je in de problemen komen.”

Met federaal toezicht, werkt het proces typisch via deze fasen:

Dierproeven: Een laboratorium test het vaccin op kleine dieren (meestal muizen) om te zien of het een immuunrespons en bijwerkingen teweegbrengt.

Klinische proeven: Als uit deze tests blijkt dat het vaccin veilig de beoogde immuunreacties opwekt, gaat het product naar menselijke klinische proeven, zoals uitgelegd door de CDC en de FDA:

• Phase I, waarbij een kleine groep (meestal enkele tientallen) vrijwilligers wordt betrokken om de veiligheid van verschillende doses te testen en te zien of ze immuunreacties opwekken.
• Phase II, uitbreiding naar meer mensen (meestal honderden) “die kenmerken hebben (zoals leeftijd en fysieke gezondheid) die vergelijkbaar zijn met degenen voor wie het nieuwe vaccin is bedoeld.” Het doel is de veiligheid en de immuunrespons te bepalen bij een meer diverse reeks proefpersonen.
• Fase III, waarbij het vaccin aan duizenden mensen wordt gegeven om gegevens te verkrijgen over de veiligheid en de effectiviteit (bijvoorbeeld gemeten aan de hand van hoeveel mensen de ziekte oplopen in een gebied waar het virus voorkomt).

In deze processen gebruiken onderzoekers controlegroepen die het vaccin niet krijgen, en ze maken aanpassingen in de toedieningsmethode, dosis en frequentie op basis van de resultaten. In elk stadium, zegt de FDA, “als de gegevens significante zorgen baren over de veiligheid of de effectiviteit”, kan het agentschap om meer informatie of een andere studieronde vragen – of de studies stopzetten.

“Als we niet weloverwogen en voorzichtig zijn, kunnen we mensen schaden. Dat moeten we onthouden.”

Gregory A. Poland, MD
Mayo Clinic

“Het enige dat hoeft te gebeuren is één belangrijke schadelijke bijwerking en je moet opnieuw beginnen,” zegt Poland.

Na voltooiing van alle drie de fasen, vragen bedrijven een vergunning aan bij de FDA om het vaccin op de markt te brengen en publiekelijk toe te dienen. Sommige vaccins ondergaan een vierde fase om effecten te bestuderen terwijl het vaccin openbaar wordt toegediend – een proces waarbij duizenden mensen gedurende meerdere jaren betrokken kunnen zijn.

Over het geheel genomen, merkt Jones, van Harvard, “De risico’s van vaccins zijn nu lager dan in het verleden, omdat de productie veel beter is dan vroeger.”

Kan het sneller?

Er worden pogingen ondernomen om het proces te versnellen om COVID-19 te bestrijden.

Het National Institutes of Health (NIH) startte op 16 maart een fase I-proef met 45 menselijke vrijwilligers met behulp van een boodschapper-RNA-vaccin dat niet eerst een volledige ronde van dierproeven doorliep. De NIH zei dat wetenschappers “in staat waren snel een vaccin te ontwikkelen” door lopend onderzoek naar een vaccin voor “verwante coronavirussen”, die wel op dieren waren getest, aan te passen. De NIH schat dat fase I ongeveer 14 maanden zou kunnen duren.

Bijzonder veelzeggend is de mix van publieke en private partners in het project: Het NIH zegt dat bij de ontwikkeling, studie en productie van het vaccin zijn National Institute of Allergy and Infectious Disease, het biotechbedrijf Moderna, Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, en de Coalition for Epidemic Preparedness Innovations (CEPI), een wereldwijd partnerschap gevestigd in Noorwegen, betrokken zijn.

Dergelijke partnerschappen zijn essentieel. Omdat het proces van concept tot markt bij elke stap ingewikkelder en duurder wordt, vinden laboratoria gewoonlijk partners bij de overheid, filantropische instellingen en bedrijven om de studies, revisies en goedkeuringen te financieren, waarbij particuliere bedrijven gewoonlijk de uiteindelijke fabricage en distributie op zich nemen. CEPI voorspelt dat het op de proef stellen van verschillende COVID-19-vaccins $ 2 miljard zal kosten.

“Vaccinontwikkeling is een moeilijke ruimte om in te zijn omdat het risico hoog is, de tijdlijnen lang zijn, en het is duur,” zegt Peter Hotez, MD, decaan van Baylor’s National School of Tropical Medicine, die toezicht houdt op een COVID-19-vaccinproject daar.

Wat meer is, particuliere en overheidslaboratoria in de Verenigde Staten en in andere landen zijn ook bezig met de ontwikkeling van vaccins – en uiteindelijk zullen er waarschijnlijk maar een paar door de tests komen en het op de markt brengen. China’s Academie voor Militaire Medische Wetenschappen meldt dat zij is begonnen met het werven van vrijwilligers voor een klinische proef met een vaccin. De Duitse bedrijven BioNTech (een samenwerking met Pfizer) en CureVac zeggen dat zij van plan zijn deze maand al met klinische proeven te beginnen. Sanofi Pasteur uit Frankrijk onderzoekt een vaccin met deskundige en financiële steun van het Amerikaanse ministerie van Volksgezondheid en Human Services.

Onderzoekers in universitaire laboratoria zeggen dat het mogelijk is om een nieuw coronavirusvaccin klaar te krijgen voor openbaar gebruik binnen 12 tot 24 maanden na de start van het onderzoek, zoals federale ambtenaren projecteren. Toch, zegt Hotez, “Dat is een optimistisch scenario.”

Onderzoekers hopen dat ze de prognoses kunnen waarmaken. “Ieder van ons heeft ook gezinnen,” zegt Polen. “We zijn net zo angstig om dit gedaan te zien worden als iedereen.

“Maar tegelijkertijd, als we niet weloverwogen en voorzichtig zijn, kunnen we mensen schaden. Dat mogen we niet vergeten.”