Acamprosaat
Farmacologie
Acamprosaat werd in 2004 door de FDA goedgekeurd voor gebruik bij alcoholafhankelijke personen en de werkzaamheid ervan werd voor het eerst in Europa aangetoond. Acamprosaat is beschikbaar voor orale toediening in een orale formule met vertraagde afgifte onder de merknaam Campral. Acamprosaat is het calciumzout van N-acetyl-homotaurine, dat structureel veel overeenkomsten vertoont met de aminozuren glutamaat, GABA, glycine en taurine, die alle werkzaam zijn in het CZS als neurotransmitters of neuromodulatoren.
Er is geen consensus over het primaire werkingsmechanisme van acamprosaat, maar alternatieve modellen suggereren dat acamprosaat de NMDA-glutamaatreceptor kan antagoneren, de neurotransmissie via metabotrope glutamaatreceptoren van type 5 (mGluR5) kan moduleren en de accumulatie van glutamaat tijdens herhaalde episoden van alcoholontwenning kan verminderen. Voorgesteld wordt dat acamprosaat het evenwicht normaliseert tussen excitatoire en inhibitoire routes die zijn aangepast aan chronisch alcoholgebruik en het psychologische en fysiologische ongemak verlicht dat volgt op de ontwenning. Tijdens chronisch alcoholgebruik treedt neuroadaptatie op via verhoogde synaptische expressie of trafficking van excitatoire NMDA receptoren. Abrupte verwijdering van alcohol laat het NMDA-receptorsysteem ongemoeid in een toestand van hyperactiviteit. Acamprosaat lijkt in te werken op de regulerende plaatsen op zowel ionotrope als metabotrope glutamaatreceptoren en deze hyperexciteerbaarheid te normaliseren om de homeostase te herstellen. Hoewel recente in vitro bevindingen suggereren dat acamprosaat binnen het therapeutische dosisbereik geen effecten heeft op metabotrope glutamaatreceptoren, hadden eerdere studies een effect van chronisch acamprosaat op de abundantie van NMDA-receptoren aangetoond.
Acamprosaat heeft een gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel, waarbij patiënten in alle klinische studies minimale bijwerkingen rapporteerden na langdurig gebruik van het middel. Het heeft geen misbruikpotentieel, en de enige acute bijwerking is diarree. Studies hebben ook aangetoond dat acamprosaat een kosteneffectieve behandeling is.
Evidence-based Findings
De werkzaamheid van acamprosaat bij het verminderen van alcoholgebruik bij alcoholafhankelijke patiënten werd voor het eerst vastgesteld door middel van meerdere gerandomiseerde, gecontroleerde trials in Europa. Drie trials, uitgevoerd in het midden van de jaren negentig, concludeerden dat acamprosaat werkzaam is bij het voorkomen van terugval en het handhaven van abstinentie bij recent ontgifte patiënten met alcoholafhankelijkheid. De eerste bevindingen van multisite-onderzoeken in de VS, zoals het COMBINE-onderzoek, verschilden aanzienlijk van de Europese onderzoeken en toonden geen voordeel voor acamprosaat in vergelijking met placebo bij het verminderen van alcoholgebruik bij alcoholische patiënten die een behandeling wilden ondergaan. Het is mogelijk dat het hoge percentage abstinente dagen in alle groepen in de COMBINE-studie enig voordeel van acamprosaat om abstinentie te bevorderen maskeerde boven de gecombineerde gedragsinterventie en/of medische behandeling die aan alle patiënten werd verstrekt. Daarentegen suggereerde een ander groot Amerikaans onderzoek wel therapeutisch voordeel voor acamprosaat in een subgroep van personen met een abstinentiedoel. Meta-analyses en reviews waarin gegevens van eerdere klinische studies werden onderzocht, hebben sindsdien significante verbeteringen gevonden in abstinentiepercentages, het percentage dagen abstinent en de tijd tot de eerste drink met behandeling met acamprosaat. De reden voor de verschillen tussen de COMBINE- en de Europese onderzoeken kan verband houden met verschillen in het percentage zware drinkers in de onderzoeken (d.w.z. fenotypische subtypeverschillen), hogere niveaus van psychosociale interventie in de Amerikaanse onderzoeken en de periode van abstinentie die werd bereikt bij het begin van de acamprosaattherapie. Acamprosaat wordt geacht het meeste therapeutische voordeel op te leveren bij personen die zich onthouden van alcoholgebruik tijdens de inname van het geneesmiddel. Het geneesmiddel werd echter onlangs geassocieerd met een slechtere respons in vergelijking met placebo bij consequente dagelijkse drinkers die een langere duur van abstinentie voorafgaand aan de behandeling hadden, gebaseerd op een secundaire analyse van COMBINE-onderzoeksgegevens.