2. Hyperglykemie en kankercelproliferatie

Glucose is specifiek nodig om te voldoen aan de metabole eisen van de snel prolifererende kankercellen. Het is al meer dan twee decennia bekend dat glucose een primaire drijvende kracht is voor de groei van tumorcellen. De bevorderende rol van hyperglykemie op de kankerproliferatie is niet moeilijk te begrijpen.

Hyperglykemie gaat vaak gepaard met hyperinsulinemie bij mensen met DM2. Proliferatietests toonden aan dat hoge niveaus van glucose (11 mM) en insuline (100 ng/mL) de proliferatie bevorderden van de tumorcellijnen HT29 (humaan coloncarcinoom), SW480 (humaan colorectaal carcinoom), MCF-7 (humaan borstadenocarcinoom), MDA MB468 (humaan borstadenocarcinoom), PC3 (humane prostaatkanker), en T24 (humaan blaascarcinoom) . Bovendien had de toevoeging van orale glucose, insuline-injecties, of beide een bevorderend effect op de groei van borsttumoren bij ratten. Recente studies toonden aan dat insuline de progressie van kanker bevordert door de metabolische capaciteiten van kankercellen te vergroten. Aangezien hoge glucose en hoge insuline de proliferatie van kankercellen via verschillende mechanismen kunnen induceren, zou het gunstig zijn om de bloedglucosespiegel en het insulineniveau op het juiste niveau te houden bij kankerpatiënten met DM.

Onder hyperglycemische omstandigheden hebben studies niet alleen een verhoogde expressie van de collageenreceptor gevonden, maar ook een integrine-gekoppeld kinase en andere kinases die vele cellulaire processen reguleren, waaronder groei en proliferatie . Er zijn aanwijzingen dat diabetes de proliferatie van PC-cellen kan bevorderen. Chu et al. onderzochten de gegevens van geresecteerde PC-patiënten en ontdekten dat reeds bestaande diabetes geassocieerd is met een verminderde overleving bij patiënten die een resectie voor PC ondergingen. Bovendien kan PC met nieuw ontstane diabetes een verhoogde tumorgrootte vertonen en een verminderde overleving na resectie. Wanneer hamster H2T pancreascarcinoomcellen werden geïmplanteerd in de wangzakken van Syrische hamsters, waren de tumorgrootte, het gewicht en het totale DNA-gehalte significant groter bij dieren met diabetes, wat aantoont dat diabetes de groei van PC-cellen in de hamster lijkt te bevorderen .

Verhoogde productie van reactieve zuurstofspecies (ROS) uit mitochondriën is de belangrijkste oorzaak van hyperglycemische complicaties (figuur 2). Bij diabetici leidt hyperglykemie in gevoelige cellen tot een overproductie van superoxide door de mitochondriale elektronentransportketen. Verhoogde ROS-niveaus kunnen leiden tot cellulaire DNA-mutaties en kunnen daarom een belangrijke rol spelen bij de initiatie en progressie van carcinogenese in meerdere stadia. Belangrijker nog, de generatie van ROS was vereist voor K-Ras-geïnduceerde anker-onafhankelijke groei door regulering van de ERK MAPK-signaalroute .

Figuur 2

Mechanisme van hoge glucose-geïnduceerde cellulaire gebeurtenissen in kankercellen. Hoge glucose (hyperglykemie) genereert cellulaire ROS, voornamelijk via het mitochondriale metabolisme; verhoogde ROS activeren de MAPK-cascade, die cellulaire gebeurtenissen veroorzaakt door de transcriptie van gerelateerde genen te induceren. Bovendien kan hoge glucose de activering van proteïne kinase C (PKC) via directe en indirecte paden induceren. Er wordt ook gespeculeerd dat hoge glucose EGF transcriptie en EGFR transactivatie kan induceren, wat bijdraagt tot verschillende biologische gedragingen van kankercellen. Hoge glucose-gemedieerde GDNF upregulatie kan ook betrokken zijn bij verschillende cellulaire gebeurtenissen via GDNF/RET cascade.

Hyperglycemie activeert ook specifiek polyol metabolisme met een daaropvolgende afname in Na+/K+-ATPase activiteit in pancreatic duct epitheliale cellen. Bovendien ontdekten Tingstedt et al. dat het regenererende gen (REG) I-alfa eiwit bij voorkeur tot expressie kwam in kankerweefsels en cellen van PC-patiënten met diabetes, en overexpressie van dit eiwit resulteerde in versnelde celproliferatie en bijgevolg tumorgroei in vitro en in vivo . Bovendien kan glucoseconcentratie een belangrijke factor zijn bij de celproliferatie van borstkanker, en de prevalentie van borstkanker is hoog bij diabetespatiënten. De effecten van glucose op de proliferatie van borstkankercellen werden geëvalueerd door de celverdubbelingstijd, de DNA-synthese, het niveau van celcyclus-gerelateerde eiwitten, de expressie van proteïne kinase C (PKC) isozym, en de peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) subtypes werden bepaald na blootstelling aan glucose bij normale (5,5 mM) en hoge (25 mM) concentraties in MCF-7 menselijke borstkankercellen. In MCF-7 cellen stimuleerde hoge glucose de celproliferatie zoals aangetoond door een toename van de DNA-synthese en de expressie van cdk2 en cycline D1. De PKC-α, PPARγ en PPARα eiwitniveaus werden verhoogd na behandeling met hoge glucose in medicijngevoelige MCF-7 cellen. Deze resultaten suggereerden dat hyperglycemie de proliferatie van borstkankercellen verhoogt door versnelde celcyclusprogressie met de upregulatie van cdk2 en cycline D1 . Bovendien onderzocht onze groep de celproliferatie-effecten van glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) en zijn tyrosine kinase receptor RET expressie in BxPC-3 en MIA PaCa-2 cellen met blootstelling aan verschillende glucoseconcentraties . De proliferatie van zowel BxPC-3 als MIA PaCa-2 cellijnen werd beïnvloed door glucose op een concentratie-afhankelijke manier. De duidelijke expressie van GDNF en RET werd gedetecteerd in beide cellijnen. De glucoseconcentratie kon de expressie van GDNF en RET op een concentratie-afhankelijke manier veranderen, wat overeenkwam met een verandering in de celproliferatie. De upregulatie van GDNF en RET ligand-receptor interactie zou kunnen bijdragen tot glucose-geïnduceerde kankerprogressie (Figuur 2). Bovendien toonden we aan dat het proliferatievermogen van BxPC-3 en Panc-1 cellen door hoge glucose op een concentratie-afhankelijke manier werd verhoogd. Bovendien werd het stimulerende effect van hoge glucosespiegels op EGF-transcriptie en -secretie, maar niet op zijn receptoren in deze PC-cellijnen gedetecteerd met behulp van een EGF-neutraliserend antilichaam en RT-PCR. Bovendien wordt EGFR-transactivatie geïnduceerd door hoge glucosespiegels op een concentratie- en tijdsafhankelijke manier in PC-cellen in aanwezigheid van een EGF-neutraliserend antilichaam. Deze resultaten suggereren dat hoge glucosespiegels de proliferatie van PC-cellen bevorderen via de inductie van EGF-expressie en transactivatie van EGFR.

3. Hyperglykemie en kankercelapoptose

Apoptose, een genetisch gereguleerd proces dat essentieel is voor het behoud van de individuele homeostase, is bij kanker uit de hand gelopen. Weerstand tegen apoptose is een van de kenmerkende eigenschappen van kankercellen. Een hoge glucosetoestand is gemakkelijk om apoptose in normale cellen te induceren. Echter, glucose metabolisme beschermt kankercellen tegen cytochroom C-gemedieerde apoptose . Recente in vitro studies suggereren dat een belangrijk mechanisme voor verhoogde glucose metabolisme in carcinoomcellen de overexpressie van transmembraan glucose transporters impliceert . Veranderingen in het glucosemetabolisme zijn ook aangetroffen in veel tumoren, waardoor een verhoogde productie van lactaat ontstaat. Verhoogd lactaat in kankercellen wijst op een omschakeling in het glucosemetabolisme van het aërobe naar het anaërobe gebruik van glucose, dat voor het eerst werd beschreven door Warburg (1956). De moderne moleculaire biologie heeft geleid tot een renaissance van het Warburg-effect. Een permanente toename van het anaërobe glucosegebruik in primaire tumoren is een kenmerk van agressievere tumorcellen. Verminderde mitochondriale ademhaling en een verhoogde omzetting van glucose in lactaat in combinatie met een verhoogde lactaatsecretie worden geassocieerd met de verzuring van een tumor en zijn omgeving . Deze omstandigheid verandert in een voordeel voor tumorcellen met resistentie tegen acidose zoals gerealiseerd door verhoogde H+ transporter activiteit (b.v. Na+/H+ exchanger) . In niet maligne weefsels echter is een zure micro-omgeving gewoonlijk toxisch voor zoogdiercellen, hetgeen gewoonlijk leidt tot apoptose door de activering van caspasen.

Metformine, een oraal antidiabeticum van de biguanideklasse, is het eerstelijns geneesmiddel bij uitstek voor de behandeling van DM2. De apoptose-bevorderende effecten van metformine op verschillende kankersoorten (b.v. eierstokkanker, borstkanker en longkanker) door toename van apoptotische genen zijn eerder aangetoond. Echter, metformine-geïnduceerde kankercel apoptose werd voorkomen onder hoge-glucose omstandigheden in een carcinogeen-geïnduceerd knaagdier model van mammatumorigenese . Deze gegevens wijzen erop dat hyperglykemie kankercellen kan beschermen tegen apoptose en dat het niet handhaven van de glucosehomeostase een agressiever kankerkenotype kan bevorderen.

4. Hyperglykemie en kankercelmetastase

Metastase, die wordt beschouwd als een vitale stap in de progressie van kanker, vormt het grootste probleem voor de behandeling van kanker en is de belangrijkste oorzaak van sterfgevallen door kanker. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat verre metastase verantwoordelijk is voor bijna 90% van de sterfgevallen als gevolg van kanker.

Al sinds metastase is onderzocht, zijn er modellen en concepten voorgesteld over hoe het metastatische ziekteproces werkt. Deze omvatten een “zaad en bodem”-hypothese waarin een populatie tumorcellen wordt beschouwd als zaden die een geschikte orgaanmicro-omgeving nodig hebben, de “bodem” genoemd, om buiten de primaire tumor te overleven en als metastasen te groeien. In de primaire tumorlocatie transformeren de uitgezaaide kankercellen tot een invasief fenotype om door het tumorstroma heen te dringen en via intravasatie in de bloedcirculatie of het lymfestelsel terecht te komen. In secundaire laesies moet dan een comfortabele premetastatische niche worden gevestigd voor de reizende “zaden” die macrometastasen vormen.

Recente studies hebben aangetoond dat hyperglykemie geassocieerd is met metastasering en zou kunnen bijdragen tot het reengineeren van kankercellen in primaire laesies. Een epidemiologische studie toonde aan dat bij kankerpatiënten met DM2 of hyperglykemie de proportie van tumorrecidief, metastase, of fatale afloop hoger is dan bij patiënten zonder metabole ziekte . Bovendien remt metformine, het meest gebruikte antidiabeticum, de celmigratie en -invasie door de kankerstamcelfunctie (CSC) te verzwakken, die wordt bemiddeld door de ontregeling van miRNA’s, waaronder let-7a, let-7b, miR-26a, miR-101, miR-200b, en miR-200c, die in PC gewoonlijk verloren gaan. Bovendien reguleert de behandeling met metformine ook het fenotype van CD44+/CD24- borstkankerstamcellen door de expressie van belangrijke EMT-factoren te verlagen, waaronder de transcriptiefactoren ZEB, Twist en Slug en het cytokine TGF-beta.

Vairaktaris et al. onderzochten de moleculaire basis van de associatie tussen mondkanker en diabetes (type I) in een rattenmodel dat werd geïnduceerd door een enkele intraperitoneale injectie van streptozotocine opgelost in een zoutbuffer. Deze groep stelde vast dat, hoewel E26 transformatie specifiek-1 (ets-1) expressie werd waargenomen bij diabetische en normale ratten, de expressie ervan hoger was bij diabetische dan bij normale ratten in verschillende kankerstadia. Algemeen wordt erkend dat ets-1 codeert voor een transcriptiefactor die betrokken is bij de transcriptieregulatie van verschillende genen die betrokken zijn bij tumorinvasie en metastase, zoals collagenase I, stromelysine, en urokinase plasminogeen activator . Ets-1 is betrokken bij humaan oraal plaveiselcelcarcinoom (OSCC), en ets-1 niveaus blijken goed te correleren met de graad van invasiviteit en metastasering.

In de afgelopen jaren heeft de epitheliale-mesenchymale overgang (EMT) voldoende aandacht gekregen in metastasering. Kankercellen die EMT ondergaan verkrijgen invasieve eigenschappen en dringen door in het omringende weefsel, wat leidt tot het ontstaan van een geschikte micro-omgeving voor kankerproliferatie en metastase . Steeds meer gegevens en studies hebben de relatie tussen EMT en hyperglykemie onderzocht, meestal gericht op diabetische nierschade, diabetische vaatziekten en peritoneale dialyse. Helaas is er weinig aandacht besteed aan de rol van hyperglykemie in het induceren van het kankercel EMT fenotype. Onze resultaten toonden aan dat hoge glucose de productie van ROS kan verhogen in de PC cellijnen BxPC-3 en Panc-1, wat verder leidt tot celmotiliteit en invasiviteit. Wij stelden de hypothese dat hyperglykemie PC metastase vergemakkelijkt door EMT inductie en vasculaire vernietiging via oxidatieve stress.

5. Hyperglykemie en perineurale invasie bij kanker

Perineurale invasie (PNI) wordt gedefinieerd als de aanwezigheid van kankercellen in de epineurale, perineurale en endoneuriale ruimten van de neuronale huid en rond de zenuwen. PNI is een afzonderlijke pathologische entiteit die kan worden waargenomen in afwezigheid van lymfatische of vasculaire invasie, en wordt geassocieerd met agressief tumorgedrag en slechter klinisch resultaat. Recente studies hebben aangetoond dat hyperglykemie PNI zou kunnen vergemakkelijken bij verschillende kankers, met name pancreascarcinoom .

Het mechanisme van PNI bij kanker is onduidelijk. Er zijn twee belangrijke theorieën, waaronder de “weg van de lage weerstand”. Er zijn drie deficiënte plaatsen rond het perineurium: in de buurt van het zenuwuiteinde, op de plaats die wordt binnengedrongen door de bloedvaten die in de zenuwen aanwezig zijn, en op de plaats die wordt binnengedrongen door de reticulaire vezel . Vele vroegere studies veronderstelden dat tumorcellen langs de “weg van de lage weerstand” groeien, en dat de weg dient als een route voor hun verre migratie. Een andere mogelijke verklaring van PNI in PC is wederzijdse signaalinteractie. Meer recent hebben studies aangetoond dat bij PNI wederzijdse signaalinteracties tussen tumorcellen en zenuwen betrokken kunnen zijn. Deze binnendringende tumorcellen kunnen het vermogen hebben verworven om te reageren op pro-invasieve signalen in het perifere zenuwmilieu. De detectie van verhoogde neurotrofe factoren zoals zenuwgroeifactor (NGF), gliale cellijn-afgeleide neurotrofe factor (GDNF), hersen-afgeleide neurotrofe factor (BDNF), neurale cel adhesiemoleculen (NCAMs), myeline-geassocieerd glycoproteïne (MAG), en chemokines in intrapancreatische zenuwen en tumorcellen en hun receptoren op tumorcellen leidde tot een verhoogde aandacht voor deze moleculen in de afgelopen jaren . NGF en zijn receptor TrkA zijn de meest waargenomen onder deze factoren. Het receptor-ligandpaar komt tot overexpressie in PC-cellijnen en in het perineurium van perifere zenuwen. De binding van NGF aan TrkA leidt tot de activering van de p44/42 MAPK signaalroute, de bevordering van de groei van kankercellen, verhoogde invasiviteit en metastasering, en uiteindelijk PNI-bemiddeling .

Een recente studie van 61 geresecteerde pancreastumoren gebruikte histopathologie om vele opeenvolgende secties van tumorspecimens te onderzoeken, en de studie meldde een PNI-percentage van 86,9% (53/61) bij PC-patiënten. Diabetische patiënten 93,75% (15/16) hadden een significant hogere frequentie van PNI dan niet-diabetische patiënten 84,44% (38/45) . Een grote retrospectieve studie van 544 chirurgisch gereseceerde pancreas ductale adenocarcinoompatiënten vertoonde soortgelijke resultaten. Diabetes of verminderde glucosetolerantie is vaak tegelijkertijd aanwezig bij patiënten met PC en wordt geassocieerd met een slechtere prognose . Zenuwbeschadiging is een bekende complicatie van diabetes en wordt gekenmerkt door neuroinflammatie. Hyperglykemie bij diabetes kan tot een 4-voudige stijging van de neuronale glucosespiegels leiden. Bij aanhoudende episoden van hyperglykemie leidt het intracellulaire glucosemetabolisme tot neuronale schade. Het is denkbaar dat, onder hyperglycemische omstandigheden, een verhoogd niveau van oxidatieve stress en pro-inflammatoire factoren zenuwschade en een ontstekingsreactie veroorzaken, die tegelijkertijd de proliferatie, migratie en metastase van kankercellen vergemakkelijkt. Li et al. toonden aan dat zenuwbeschadiging en -regeneratie gelijktijdig optreden in de tumormicro-omgeving van PC-patiënten met hyperglycemie; dit gelijktijdig optreden kan het proces van perineurale invasie verergeren. De abnormale expressie van NGF en p75 kan ook bij dit proces betrokken zijn en vervolgens leiden tot een lagere graad van curatieve chirurgie. In recente studies stelden onderzoekers vast dat zenuwinvasie afhankelijk was van GDNF secretie en mitogeen-geactiveerde proteïne kinase activiteit. De GDNF coreceptoren RET en GFRα1 werden in hoge mate tot expressie gebracht in humane pancreascarcinomen door dezelfde populatie van cellen . Glucoseconcentraties konden de expressie van GDNF en RET op een concentratie-afhankelijke manier veranderen, en hyperglycemie kon de interactie tussen GDNF en de RET-ligandreceptor upreguleren .

In conclusie, hyperglycemie zou PNI kunnen bevorderen in verschillende kankers, in het bijzonder pancreascarcinoom. Hoge glucose veroorzaakte demyelinisatie en axonale degeneratie van zenuwen, waardoor kankercellen gemakkelijker de zenuwen binnendringen en de interacties tussen zenuw- en kankercellen toenemen door verhoging van de expressie van cytokines zoals GDNF.

6. Hyperglykemie in kankertherapie

Naast de effecten van hyperglykemie op het biologische gedrag van tumorcellen, is de prevalentie van voorbijgaande hyperglykemie tijdens inductiechemotherapie waargenomen, en bestaand bewijs onthulde een andere rol van hyperglykemie bij de behandeling van tumoren. Er zijn aanwijzingen dat hyperglykemie tijdens chemotherapie voor hematologische en solide tumoren gecorreleerd is met een verhoogde toxiciteit; het lijkt er dus op dat een betere glykemische controle tijdens chemotherapie de toxiciteit en het resultaat van kankerpatiënten zou kunnen verbeteren. Bovendien veroorzaakte hyperglykemie resistentie tegen chemotherapie voor borstkanker maar niet voor niet-maligne cellen, en deze resistentie werd overwonnen door vetzuursynthase (FAS) of ceramideproductie te remmen.

Het is bekend dat DM-patiënten vaak gepaard gingen met een verstoring van de cellulaire aangeboren immuniteit , en de verminderde immuunrespons kan bijdragen tot de ineffectieve chemotherapeutische behandeling van kankerpatiënten. De laatste jaren hebben epidemiologisch en laboratoriumbewijs aangetoond dat sommige antidiabetische farmacotherapieën uitstekende effecten vertoonden voor kankerpreventie en -behandeling, zoals metformine. Hoewel sommige studies verschillende moleculaire mechanismen voor hypoglykemische middelen en hun antikanker effecten hebben onthuld, mogen we hun glucoseverlagende effecten tijdens de behandeling van kanker niet verwaarlozen omdat de meeste maligniteiten glucose-hongerige cellen vormen. Samenvattend kan het beheersen van hyperglykemie belangrijke therapeutische implicaties hebben voor kankerpatiënten. De rol van hyperglykemie in kankertherapie en het exacte mechanisme blijven echter onduidelijk; verdere studies zijn dus nodig in deze arena.

7. Conclusie en Toekomstige Richtingen

Er is steeds meer bewijs dat er een hoge incidentie is van verschillende maligniteiten bij patiënten met DM2. Hoewel de gedeelde associaties tussen DM2 mellitus en kanker al lange tijd zijn waargenomen, blijven de mogelijke factoren die ten grondslag liggen aan het kankerrisico en de mortaliteit in deze hoog-risico populatie onzeker. In dit overzicht bespraken we de effecten van hyperglycemie, het hoofdkenmerk van diabetes mellitus, op verschillende kanker biologische gedragingen en de behandeling van kanker. Naast het rechtstreeks leveren van rijke voeding voor tumorgroei, kan een verhoogde glucosespiegel ook de activering van een aantal signaalwegen induceren, die allemaal een belangrijke rol spelen in de progressie van kanker. Bovendien kan hyperglycemie resistentie en intolerantie voor chemotherapie veroorzaken. Gezien de verreikende impact van hyperglykemie en de complexiteit van de micro-omgeving, mag het effect van hyperglykemie op het hele systeem en op elke component in een tumormicro-omgeving niet verwaarloosd worden bij het onderzoeken van de relatie tussen kanker en diabetes mellitus. Bestaand bewijs wijst er echter op dat behandelingen met hyperglykemie belangrijke therapeutische implicaties kunnen hebben bij kankerpatiënten.

Conflict of Interests

De auteurs verklaren dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.

Bijdrage van de auteurs

Wanxing Duan en Xin Shen hebben gelijkelijk bijgedragen aan dit werk.

Erkenning

Dit werk werd ondersteund door beurzen van de National Natural Scientific Foundation of China (nr. 81172360 aan Qingyong Ma en nr. 81201824 aan Xuqi Li).