Pathofysiologie

De pathofysiologie van hoe hyperkaliëmie zich ontwikkelt, is typisch multifactorieel. Bij patiënten met CHF heeft hyperkaliëmie te maken met variabele bijdragen van twee controlerende processen: veranderingen in de transcellulaire distributie van K+ en afwijkingen in de externe balans (zoals het geval is wanneer de normale renale klaring van K+ daalt).

Het overgrote deel van de totale hoeveelheid K+ in het lichaam bevindt zich in het intracellulaire compartiment. Veranderingen in serum K+ concentraties kunnen het gevolg zijn van twee defecten in de cellulaire verwerking: ten eerste kan K+ gelokaliseerd blijven in het extracellulaire compartiment terwijl het anders in en uit het cellulaire compartiment zou moeten stromen, ten tweede kan een snelle vrijlating uit het cellulaire compartiment optreden. Dit is een proces dat leidt tot plotselinge en vaak levensbedreigende verhogingen van het serum K+. Omstandigheden die zich lenen voor een vermindering van de cellulaire ingang van K+ en die veel voorkomen bij CHF zijn diabetes met gelijktijdige insuline-deficiëntie; recidiverende hyperosmolariteit in combinatie met hyperglykemie; dosisverhoging van de -blokker; en progressieve metabole acidose. Behandeling met insuline, correctie van de hyperglykemie, staken (of dosisverlaging) van de -blokker, en/of zorgvuldige correctie van de metabole acidose zullen de cellulaire opname van K+ bevorderen en daarmee deze vorm van hyperkaliëmie corrigeren.

Problematischer zijn patiënten met een hoge K+-inname omdat dit de K+-uitscheidingscapaciteit van de nieren in de setting van CHF gemakkelijk kan overweldigen. Patiënten die krachtige diuretica toegediend krijgen, wordt vaak geadviseerd een K+-rijk dieet en/of K+-supplementen (kaliumzouten of zoutvervangers) te gebruiken, omdat intensieve diuretische behandeling kan leiden tot aanzienlijke hypokaliëmie. Naarmate de hartinsufficiëntie verergert en de nierfunctie afneemt, worden diuretica over het algemeen minder effectief, al was het maar omdat de gefilterde hoeveelheid natrium daalt naarmate de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) daalt. Als gevolg daarvan daalt de K+ uitscheiding en neemt het risico van hyperkaliëmie toe als een patiënt doorgaat met een hoge inname van K+. Dit scenario doet zich zelden voor bij afwezigheid van nierinsufficiëntie.

De K+ uitscheiding vermindert door twee algemene mechanismen bij CHF. Het eerste is een verlaging van de GFR, die vrij vaak voorkomt bij CHF en aanwezig kan zijn ondanks een “normaal bereik” serum creatinine waarde. Ten tweede is een vermindering van de K+ uitscheiding vaak het gevolg van de farmacotherapie van CHF, waaronder angiotensine-converterende (ACE) remmers, angiotensine-receptor blokkers (ARB’s), en aldosteron-receptor antagonisten zoals spironolacton. Daarin wordt de K+-uitscheiding verminderd door een vermindering van de aldosteronproductie en/of een verstoring van de werking daarvan. ACE-remmers veroorzaken echter zelden relevante hyperkaliëmie als de nierfunctie in een relatief normaal bereik is.

Omdat ACE-remmers de ruggengraat vormen van de therapie voor CHF, vormt het veilig blijven gebruiken ervan bij hyperkaliëmie een belangrijke therapeutische uitdaging. ACE-remmers (en ARB’s) veroorzaken hyperkaliëmie door meerdere mechanismen, waaronder plotselinge veranderingen in zowel de GFR als de aldosteron secretie. Een door ACE-remmers veroorzaakte daling van de GFR kan abrupt en aanzienlijk zijn, met name bij hartinsufficiëntie-patiënten bij wie de glomerulaire filtratie behouden was gebleven door een met angiotensine-II verband houdende verhoogde efferente arteriolaire tonus. Dit kan optreden bij de introductie van de ACE-remmer of tijdens chronische therapie bij een overigens stabiele hartinsufficiëntie patiënt die een volumetrekkende ziekte ontwikkelt, zoals diarree of slechte orale opname, of die onbedoeld overgediagnosticeerd wordt. ARB-therapie kan ook gepaard gaan met een identieke opeenvolging van gebeurtenissen. Echter, ARB therapie lijkt geassocieerd te zijn met een minder groot effect op de K+ homeostase.

In een recente vergelijking van de ACE remmer lisinopril met de ARB valsartan bij patiënten met nierinsufficiëntie of diabetes, resulteerde lisinopril behandeling in een grotere toename van serum kalium (0,28 mEq/L vs 0,12 mEq/L), wat niet verklaard werd door differentiële veranderingen in nierfunctie of plasma aldosteronconcentratie. Of dit verschil tussen de klassen bestaat voor ACE-remmers en ARB’s bij CHF-patiënten zal alleen door grotere vergelijkende studies kunnen worden vastgesteld.

Spironolacton is naar voren gekomen als een belangrijke aanvullende behandeling bij patiënten met CHF. Een langetermijnstudie (The Randomized Aldactone Evaluation Study ) naar het effect van spironolacton op morbiditeit en mortaliteit bij patiënten met ernstig hartinsufficiëntie die reeds conventionele hartinsufficiëntietherapie kregen, biedt enig inzicht in de incidentie van hyperkaliëmie bij dergelijke patiënten. In een kort, dosisbepalend onderzoek dat voorafging aan RALES, trad hyperkaliëmie op bij 20% en 24% van de CHF-patiënten die werden behandeld met respectievelijk 50 mg/d en 75 mg/d spironolacton. Daarom werd in RALES spironolactontherapie gestart met een dagelijkse dosis van 25 mg met een optie om de dosis te verlagen tot 25 mg om de andere dag indien serum K+ concentraties stegen in een hyperkalemisch bereik of om de dosis te verhogen tot 50 mg per dag na 8 weken bij patiënten met symptomen of tekenen van verslechtering van hartfalen.

Na 1 jaar therapie met 25 mg spironolacton per dag, was de mediane K+ concentratie gestegen met een statistisch significante 0,3 mmol/L. Er waren 10 gevallen van ernstige hyperkaliëmie in de placebogroep en 14 gevallen van ernstige hyperkaliëmie in de spironolacton-behandelingsgroep. Belangrijk is dat in deze studie patiënten met een serumcreatininespiegel van >2,5-mg/dL (221 µmmol/L) en een baseline serum K+-spiegel van >5,0 mmol/L werden uitgesloten. Bovendien was het langdurige gebruik van middelen waarvan bekend is dat ze interageren met spironolacton, het risico op hyperkaliëmie verhogen, of beide, niet toegestaan. K+ supplementen werden gebruikt door 29% van de patiënten in de spironolacton groep. Benadrukt moet worden dat in de klinische praktijk het volgen van de serum creatinine uitsluitingscriteria van >2,5 mg/dL in RALES nog steeds kan resulteren in levensbedreigende hyperkaliëmie. Bovendien wordt spironolacton nu op grotere schaal gebruikt zonder rekening te houden met de hartfalenklasse en ejectiefractie en zonder optimalisatie van de achtergrondbehandeling met ACE-remmers en -blokkers.

In de onlangs voltooide Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) werd aangetoond dat de aldosteronreceptorantagonist eplerenone de morbiditeit en mortaliteit in verband met linkerventrikeldisfunctie en CHF bij post-myocardiale infarctpatiënten aanzienlijk vermindert in vergelijking met placebo. In deze studie steeg de K+-spiegel in beide groepen na 1 jaar (met 0,2 mmol/L in de placebogroep en 0,3 mmol/L in de eplerenone-groep, p <0,001). In deze studie werd ernstige hyperkaliëmie gedefinieerd als een serum K+ concentratie ≥ 6,0 mmol/L en trad op bij 5,5% van de met eplerenon behandelde patiënten, tegenover 3,9% in de placebogroep. Twaalf en drie patiënten werden in het ziekenhuis opgenomen in respectievelijk de eplerenon- en de placebogroep. In deze studie vond hospitalisatie plaats naar goeddunken van de onderzoeker. Er dient te worden opgemerkt dat ziekenhuisopname voor hyperkaliëmie in het algemeen een willekeurig proces is en mogelijk niet leidt tot een beter resultaat dan het resultaat dat wordt bereikt met ambulante behandeling van hyperkaliëmie.24 In elke behandelingsgroep was de incidentie van hyperkaliëmie verhoogd bij patiënten in de lagere strata voor creatinineklaring. Bijvoorbeeld, bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 50 ml/min, was de incidentie van ernstige hyperkaliëmie 10,1% in de eplerenon groep en 5,9% in de placebogroep. Bij patiënten met een creatinineklaring van 50 mL/min of meer op de basislijn, waren de overeenkomstige percentages respectievelijk 4,6% en 3,5%. Er moet ook op worden gewezen dat eplerenon het risico op hypokaliëmie aanzienlijk verminderde, dat tweemaal zo hoog was als het risico op ernstige hyperkaliëmie.

Tot slot kunnen talrijke andere geneesmiddelen tot hyperkaliëmie leiden, waaronder niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen, digitalis, heparine, cyclosporine en trimethoprim sulfamethoxazol. Uit deze lijst blijkt duidelijk dat voortdurende waakzaamheid geboden is om het optreden van hyperkaliëmie bij patiënten met CHF te voorkomen.