Elk jaar lopen 1,7 miljoen mensen in de VS een traumatisch hersenletsel (TBI) op, en bijna 1,1% van de Amerikanen leeft met een handicap die verband houdt met TBI.1 Psychiatrische stoornissen compliceren vaak het verloop van het herstel na TBI en komen voor in percentages die hoger liggen dan die van de algemene bevolking. Grote depressie is de meest voorkomende psychiatrische stoornis na TBI, die naar schatting 29,4% van de patiënten alleen al in het eerste jaar na het letsel treft.2 TBI-geassocieerde depressie draagt bij aan een hoger zelfmoordrisico, veranderde uitvoerende functie, slechtere sociale re-integratie en beroepsresultaten, en verminderde kwaliteit van leven.3

Het chronische en recidiverende verloop van TBI-geassocieerde depressie vormt een uitdaging voor het beheer van getroffen patiënten. Tweederde van de patiënten die 1 jaar na het letsel depressief zijn, blijft dat ook in het tweede jaar, en het risico op depressie blijft 20 tot 30 jaar na het letsel verhoogd.3 In een klein onderzoek (N = 21) naar de werkzaamheid van citalopram om terugval te voorkomen bij patiënten met een hervonden TBI-geassocieerde depressie, herviel meer dan de helft van de groep na een gemiddelde tijd van 6 maanden.4 De hoge prevalentie, chroniciteit en mogelijk onomkeerbare gevolgen van post-TBI depressie onderstrepen het belang van het ontwikkelen van interventies gericht op deze stoornis.

Vorig werk op het gebied van TBI-geassocieerde depressie heeft zich gericht op behandelingsstrategieën. Er zijn tegenstrijdige resultaten gezien in gerandomiseerde gecontroleerde trials (RCT’s) die de werkzaamheid van farmacotherapie voor de behandeling van TBI-geassocieerde depressie onderzochten. De resultaten van een dubbelblinde RCT van patiënten met een TBI-geassocieerde depressie die 25 mg tot 200 mg sertraline kregen, toonden geen statistisch significant verschil in de ernst van depressieve symptomen vergeleken met placebo na 12 weken behandeling.5 RCT’s van niet-farmacologische behandelingen hebben ook inconsistente resultaten opgeleverd met betrekking tot hun werkzaamheid voor de behandeling van TBI-geassocieerde depressie.6

In het algemeen zijn preventieve strategieën effectiever dan behandelingsinterventies om de last van een ziekte te verminderen. Onze groep publiceerde voorlopig bewijs dat de werkzaamheid van sertraline ondersteunt voor de preventie van TBI-geassocieerde depressie, maar preventieve strategieën voor TBI-geassocieerde depressie blijven onderontwikkeld.7

Definiëren van preventie

De clinici zijn misschien het meest vertrouwd met de concepten van primaire, secundaire en tertiaire preventie. Primaire preventie verwijst naar interventies ter bescherming tegen een ziekte vóór het begin ervan, terwijl secundaire preventie verwijst naar vroege interventies gericht op het voorkomen van ziekteprogressie. Tertiaire preventie richt zich op strategieën die de morbiditeit van een ziekte verminderen na het ontstaan ervan.

Omdat het moeilijk is dit schema toe te passen op de preventie van psychiatrische stoornissen, heeft het Institute of Medicine Committee on the Prevention of Mental Disorders in 1994 een nieuw classificatieschema aanbevolen dat universele, selectieve en geïndiceerde preventieve strategieën omvat. Wanneer toegepast op TBI-geassocieerde depressie, legt dit schema de nadruk op het voorkomen van een depressieve episode voordat deze begint.

Universele preventie verwijst naar strategieën gericht op de gehele bevolking; in het geval van TBI-geassocieerde depressie zou een voorbeeld de handhaving van wetten tegen rijden onder invloed kunnen zijn om de incidentie van TBI en daarmee geassocieerde depressie te verminderen. Selectieve interventies richten zich op groepen met een hoog risico. Omdat patiënten met een TBI risico lopen op depressie, valt het toedienen van een interventie aan alle patiënten met een TBI onder deze categorie. Tenslotte richt geïndiceerde preventie zich op patiënten met vroege tekenen van een stoornis, zoals patiënten met TBI die vroege tekenen van stemmingsstoornissen hebben.

Selectieve farmacologische interventies hebben aangetoond depressie te voorkomen bij patiënten met andere medische aandoeningen die een hoog percentage stemmingsstoornissen met zich meebrengen. SSRI’s zijn werkzaam gebleken bij de preventie van depressie na een acute beroerte en bij patiënten met hepatitis C die met interferon werden behandeld.7,8

Een meta-analyse van 32 gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken met 6214 deelnemers van verschillende leeftijdscategorieën en comorbiditeiten vond een afname van 21% in de incidentie van depressie bij deelnemers die aan preventieve therapieën werden blootgesteld, vergeleken met controles.9 Helaas blijven preventieve strategieën voor TBI achter ten opzichte van andere medische aandoeningen.

Preventieve interventies voor TBI-geassocieerde depressie

Weinig onderzoekers hebben de werkzaamheid van preventieve interventies voor TBI-geassocieerde depressie als primair resultaat onderzocht. Gezien de verdraagbaarheid van sertraline bij patiënten met een TBI-geassocieerde depressie, voerde onze groep een dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT uit waarin de werkzaamheid van medicatie voor de selectieve preventie van TBI-geassocieerde depressie werd onderzocht.7

Een uniek kenmerk van onze studie was de toediening van een semi-gestructureerd interview om deelnemers met huidige depressieve, angst-, of psychotische stoornissen actief uit te sluiten op het moment van inschrijving. Ook moesten deelnemers met een voorgeschiedenis van stemmingsstoornissen ten minste één jaar in remissie zijn geweest. Bijkomende uitsluitingscriteria waren het gebruik van antidepressiva binnen de 6 maanden voorafgaand aan de verwonding; het mislukken van een adequate proef met sertraline in het verleden; of een geschiedenis van bijwerkingen van sertraline die het stopzetten ervan noodzakelijk maakten.

Deelnemers werden gerandomiseerd met een gepermuteerd blokken randomisatieschema naar sertraline, getitreerd over 10 dagen tot 100 mg per dag, of naar placebo gedurende 24 weken. Deelnemers werden persoonlijk geëvalueerd op de basislijn, 2 weken, 4 weken, en elke 4 weken daarna. Een semi-gestructureerd interview werd telefonisch afgenomen bij 6-, 10-, 14-, 18- en 22-weken. Als een deelnemer een ankersymptoom meldde voor een depressieve stoornis in de voorgaande 2 weken, werd hij of zij in persoon geëvalueerd met hetzelfde semi-gestructureerde interview. Deelnemers van wie door ervaren psychiaters werd vastgesteld dat ze een stemmingsstoornis hadden, werden uit het onderzoek verwijderd en doorverwezen voor routinematige psychiatrische zorg.

De uiteindelijke gerandomiseerde steekproef bestond uit 94 deelnemers, van wie ongeveer tweederde een mild-gecompliceerde of matige TBI had. De meest voorkomende mechanismen van TBI in onze steekproef waren vallen (48%) en auto-ongelukken (38%). Deelnemers in de sertraline (n = 48) en placebo (n = 46) groepen waren vergelijkbaar in termen van demografische gegevens, ernst van het letsel, mechanismen van letsel, cognitief functioneren, invaliditeit, blootstelling aan revalidatie-interventies, en metingen van angst, apathie en PTSS-symptomen.

In de loop van de studie ontwikkelde zich een depressieve stoornis bij 3 deelnemers (6,3%) in de sertralinegroep versus 10 deelnemers (21,7%) (figuur). Intent-to-treat analyse toonde aan dat het risico op het ontwikkelen van een depressie voor deelnemers die placebo kregen ongeveer 4 keer zo groot was als voor deelnemers die sertraline kregen (HR = 3,6, 95% CI, 1,1-16,2), Likelihood Ratio Test Ï2 (1) = 4,6, P = .031). Het aantal dat nodig is om te behandelen (NNT) om voordeel te hebben bij 24 weken was 5,9 (95% CI, 3,1-71,1). Het behandelingseffect bleef significant na controle voor Glasgow Coma Scale score, voorgeschiedenis van alcoholgebruiksstoornissen, en voorgeschiedenis van stemmingsstoornissen.

Alle incidente gevallen van depressie hadden kenmerken van majeure depressie. Hoewel gelijktijdige angstsymptomen vaak voorkwamen, voldeden deze deelnemers niet aan de criteria voor een angststoornis. Slechts één deelnemer ontwikkelde suïcidale ideaties in de placebogroep. De kans op een droge mond (odds ratio, 7,2; 90% CI, 1,9-27,6; P = .01) en diarree (odds ratio, 2,3; 90% CI, 1,0-5,5; P = .10) waren hoger voor deelnemers die sertraline kregen, maar over het algemeen werd sertraline goed verdragen.

In een subgroepanalyse van deelnemers zonder een geïdentificeerde stemmingsstoornis (n = 67), had sertraline geen significante invloed op aandacht, werkgeheugen, episodisch geheugen, uitvoerende controle, inhibitie, of verwerkingssnelheid in vergelijking met placebo. Interessant is dat, hoewel SSRI’s verondersteld worden apathie te verergeren, de sertraline groep een afname vertoonde in apathie symptomen zoals gemeten door de Apathy Evaluation Scale vergeleken met de placebo groep die een toename vertoonde in apathie scores (F = 4.73; P = .033).

Voor zover wij weten, onderzocht de enige andere dubbelblinde, placebogecontroleerde RCT van een farmacologische interventie voor de preventie van TBI-geassocieerde depressie het effect van sertraline in een steekproef van patiënten met meestal ernstige TBI.10 In deze studie werden de deelnemers gerandomiseerd naar sertraline 50 mg (n = 49) of placebo (n = 50) gedurende 3 maanden en werden zij geëvalueerd op depressie na 3-, 6- en 12-maanden na inschrijving. Volgens de intent-to-treat analyse was de cumulatieve incidentie van depressie (gedefinieerd door een cutoff score van 6 op de 6-item versie van de Hamilton Depressie Schaal) bij 3-maanden follow-up lager met sertraline in vergelijking met placebo (Ï2 5,16, P = .024). Dit verschil was echter niet langer significant bij 12-maanden follow-up (Ï2 3,69; P = .055).

Deze discrepante bevindingen kunnen worden verklaard door verschillende methodologische verschillen. Zo kunnen de dosis en de duur van de sertraline in de laatste proef onvoldoende zijn geweest. Het is ook aannemelijk dat het preventieve effect van sertraline alleen optreedt tijdens het innemen van het antidepressivum. In overeenstemming met onze bevindingen was echter het gebrek aan significante verbetering op metingen van concentratie, verwerkingssnelheid, geheugen, of executieve functie in de sertraline groep vergeleken met placebo na 3 maanden.11

Prospectieve, gecontroleerde studies van niet-farmacologische interventies ontbreken.12 In één studie van Bombardier en collega’s,13 verminderden 7 telefoontjes van een research care manager die cliëntgerichte, real-time problemen aanpakte na ontslag uit de klinische revalidatie, significant depressieve symptomen na 12 maanden in vergelijking met een controlegroep. Echter, 29% van hun steekproef had depressie op baseline.13

Scheenen en collega’s14 vergeleken een 5-sessie, cognitieve gedragstherapie interventie met een telefonische controle bij 84 patiënten met mild TBI en ten minste 3 post-concussieve klachten. De interventie had geen statistisch significant effect op het primaire resultaat van terugkeer naar werk of op de ernst van depressie- en angstsymptomen na 6 of 12 maanden. Verdere studies van niet-farmacologische interventies zijn gerechtvaardigd.

Potentiële barrières voor preventie

Het succes van een preventieve interventie hangt af van het gemak waarmee deze kan worden toegediend en de aanvaardbaarheid ervan voor patiënten en clinici. De aanvaardbaarheid van farmacologische interventies kan worden belemmerd door bezorgdheid over bijwerkingen. De resultaten van onze sertralinestudie toonden een licht verhoogde kans op een droge mond en diarree in vergelijking met placebo.7 Voor zover wij weten zijn er echter geen ernstiger bijwerkingen van SSRI’s gerapporteerd in behandelings- en preventiestudies van patiënten met TBI, waaronder hyponatriëmie, gastro-intestinale bloedingen, vallen, fracturen, hypomanie of manie. De risico’s van SSRI’s moeten nog steeds op individuele basis worden overwogen.

Het is onduidelijk hoe comorbide psychiatrische, neurologische en andere medische complicaties van invloed kunnen zijn op de veiligheid, verdraagbaarheid en het algehele effect van strategieën gericht op het voorkomen van depressie bij patiënten met TBI. In onze studie van sertraline kwam 16% van de potentiële deelnemers niet in aanmerking vanwege dementie, cerebrovasculaire ziekte, of een ernstige complicerende medische ziekte. Nog eens 27% van de kandidaten werd uitgesloten vanwege een recente voorgeschiedenis van alcohol- of drugsverslaving, hoewel alcohol en premorbide middelen belangrijke risicofactoren zijn voor TBI en TBI-geassocieerde depressie.7 De werkzaamheid van preventieve interventies in deze en andere speciale TBI-populaties blijft onbekend.

De aanwezigheid van premorbide stemmingsstoornissen en blootstelling aan antidepressiva kan ook het onderscheid tussen preventie en behandeling doen vervagen. In onze studie werd 16% van de patiënten die werden gescreend om in aanmerking te komen, uitgesloten vanwege huidige stemmings- of angststoornissen of het gebruik van antidepressiva in de 6 maanden voorafgaand aan het letsel. Echter, 22% van onze gerandomiseerde patiënten hadden een verre voorgeschiedenis van een enkele episode van depressie, en ook zij hadden baat bij sertraline. Aangezien reeds bestaande stemmings- en angststoornissen risicofactoren zijn voor de ontwikkeling van TBI-geassocieerde depressie, moeten toekomstige studies zich richten op het effect van preventieve interventies op het beloop van chronische stemmingsstoornissen.

Ten slotte kan een deel van de patiënten weigeren om nog een medicatie toe te voegen aan hun reeds belastende regime. In onze studie over sertraline weigerde 36% van de in aanmerking komende proefpersonen deel te nemen, omdat zij niet bereid waren nog een medicijn toe te voegen of dachten dat depressie niet zou optreden.7 De mogelijkheid van bijwerkingen en belastende medicatieregimes benadrukken de behoefte aan meer effectieve, niet-farmacologische interventies, hoewel deze interventies de beschikbaarheid van getraind personeel vereisen.

Conclusie

Kan depressie na TBI worden voorkomen? Onze studie van sertraline voor de preventie van TBI-geassocieerde depressie suggereert dat dit kan. Onze bevindingen moeten echter worden gerepliceerd in grotere, meer representatieve steekproeven van patiënten met TBI om de veiligheid en werkzaamheid van deze of andere SSRI’s te garanderen. De ontwikkeling van haalbare, niet-farmacologische interventies is zeer nodig. Op dit moment is er onvoldoende bewijs om de implementatie van een farmacologische of niet-farmacologische interventie aan te bevelen voor de preventie van TBI-geassocieerde depressie, en de veiligheid van profylactische SSRI-therapie voor hoogrisicopatiënten moet van geval tot geval worden bekeken.

Disclosures:

Dr Jones is assistent professor, en Dr Jorge is professor en waarnemend directeur, Beth K. en Stuart C. Yudofsky Division of Neuropsychiatry, Menninger Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Baylor College of Medicine, Houston, TX.

De auteurs melden geen belangenconflicten met betrekking tot het onderwerp van dit artikel.

1. Faul M, Coronado V. Epidemiologie van traumatisch hersenletsel. Handb Clin Neurol. 2015;127:3-13.

2. Ponsford J, Alway Y, Gould KR. Epidemiologie en natuurlijke geschiedenis van psychiatrische stoornissen na TBI. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2018;30:262-270.

3. Jorge RE, Arciniegas DB. Stemmingsstoornissen na TBI. Psychiatr Clin North Am. 2014;37:13-29.

4. Rapoport MJ, Mitchell RA, McCullagh S, et al. Een gerandomiseerde gecontroleerde trial van antidepressiva continuatie voor major depressie na traumatisch hersenletsel. J Clin Psychiatry. 2010;71:1125-1130.

5. Fann JR, Bombardier CH, Temkin N, et al. Sertraline for major depression during the year following traumatic brain injury: a randomized controlled trial. J Head Trauma Rehab. 2017;32:332-342.

6. Gertler P, Tate RL, Cameron ID. Non-pharmacologische interventies voor depressie bij volwassenen en kinderen met traumatisch hersenletsel. Cochrane Database Syst Rev. 2015:CD009871.

7. Jorge RE, Acion L, Burin DI, Robinson RG. Sertraline ter preventie van stemmingsstoornissen na traumatisch hersenletsel: een gerandomiseerde klinische studie. JAMA Psychiatry. 2016;73:1041-1047.

8. Udina M, Hidalgo D, Navines R, et al. Profylactische behandeling met antidepressiva van interferon-geïnduceerde depressie bij chronische hepatitis C: een systematische review en meta-analyse. J Clin Psychiatry. 2014;75:e1113-1121.

9. van Zoonen K, Buntrock C, Ebert DD, et al. Preventing the onset of major depressive disorder: a meta-analytic review of psychological interventions. Int J Epidemiol. 2014;43:318-329.

10. Novack TA, Banos JH, Brunner R, ET AL. Impact van vroege toediening van sertraline op depressieve symptomen in het eerste jaar na traumatisch hersenletsel. J Neurotrauma. 2009;26:1921-1928.

11. Banos JH, Novack TA, Brunner R, Renfroe S, Lin HY, Meythaler J. Impact of early administration of sertraline on cognitive and behavioral recovery in the first year after moderate to severe traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2010;25:357-361.

12. Jones M, Acion L, Jorge RE. What are the complications and emerging strategies for preventing depression following traumatic brain injury? Expert Rev Neurother. 2017;17:631-640.

13. Bombardier CH, Bell KR, Temkin NR, et al. The efficacy of a scheduled telephone intervention for ameliorating depressive symptoms during the first year after traumatic brain injury. J Head Trauma Rehab. 2009;24:230-238.

14. Scheenen ME, Visser-Keizer AC, de Koning ME, et al. Cognitieve gedragsinterventie vergeleken met telefonische counseling vroeg na licht traumatisch hersenletsel: een gerandomiseerde trial. J Neurotrauma. 2017;34:2713-2720.