A Conversation With Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD
Door Caroline Helwick
March 10, 2017
De risico-batenverhouding van een adjuvante behandeling moet voor elk individu worden afgewogen.
– Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhDTweet deze quote
Diffuse infiltrerende laaggradige gliomen omvatten oligodendrogliomen en astrocytomen en maken ongeveer 5% uit van alle primaire hersentumoren. De behandelingsstrategieën voor deze laaggradige gliomen bij volwassenen zijn onlangs veranderd, zoals gedetailleerd wordt beschreven in een recent overzicht in het Journal of Oncology Practice.1 De eerste auteur van het artikel was Nancy Ann Oberheim Bush, MD, PhD, assistent-professor neurologische chirurgie aan de University of California, San Francisco (UCSF). Als lid van de Division of Neuro-Oncology aan de UCSF is zij betrokken geweest bij door onderzoekers geïnitieerde, gesponsorde en multi-institutionele consortiumstudies, en haar specifieke onderzoeksinteresses richten zich op de ontwikkeling van fase I klinische studies waarin nieuwe behandelingsstrategieën voor patiënten met hersentumoren worden getest. Dr. Bush werd door The ASCO Post gevraagd om onze lezers in te lichten over onderwerpen als moleculaire karakterisering van laaggradige gliomen, de RTOG 9802 trial, de rol van chirurgische resectie, en de keuze van chemotherapie.
Moleculaire karakterisering van laaggradige gliomen
Wat is voor u de aanleiding om op dit moment over laaggradige gliomen te schrijven? Hoe is het veld aan het veranderen?
Het veld is echt aan het veranderen. De 2016 classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) heeft de definitie van deze tumoren bijgewerkt om hun moleculaire karakterisering op te nemen, inclusief de aanwezigheid van isocitraat dehydrogenase (IDH) mutatie en 1p/19p codeletie.2 In deze nieuwe classificatie is het histologische subtype van graad II gemengd oligoastrocytoom ook geëlimineerd. Nu gebruiken we genotype plus fenotype om deze tumoren te definiëren, en dat is een belangrijke verandering geweest.
Een andere recente ontwikkeling is de rijping van de gegevens van Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) 9802, waaruit blijkt dat patiënten met laaggradige gliomen met een hoog risico een aanzienlijk overlevingsvoordeel hebben wanneer zij vooraf worden behandeld met zowel radiotherapie als chemotherapie, in vergelijking met bestralingstherapie alleen.3 Ik denk dat de specialisten in de neuro-oncologie met deze ontwikkelingen vertrouwd zijn geraakt, maar ik ben er niet zeker van in hoeverre deze informatie in de algemene oncologiegemeenschap is verspreid.
Update over RTOG 9802
Wat waren de overlevingsverschillen in RTOG 9802?
RTOG 9802 trial vergeleek 54 Gy radiotherapie met en zonder adjuvante procarbazine, lomustine, en vincristine (PCV) chemotherapie in hoog-risico laag-gradige gliomen.3 De follow-up op lange termijn (mediaan, 12 jaar) toonde aan dat met de gecombineerde aanpak de mediane totale overleving toenam van 7,8 jaar met radiotherapie alleen tot 13,3 jaar – een vermindering van 41% in sterfte (P = .002). Deze toename in overleving werd waargenomen ondanks het feit dat 77% van de patiënten die progressie vertoonden na radiotherapie alleen, salvage chemotherapie kregen. Met deze bevindingen werd radiotherapie plus chemotherapie de standaardbehandeling voor laaggradig glioom waarvoor postoperatieve adjuvante behandeling nodig is.
chirurgische resectie
Blijft uitgebreide chirurgische resectie het belangrijkste onderdeel van de zorg? Het lijkt erop dat onder de behandelingsmodaliteiten, dit het enige gebied is zonder controverse.
Ja. Chirurgie blijft de steunpilaar van de therapie voor de meeste laaggradige gliomen. De beste resultaten worden geassocieerd met optimale chirurgische resectie. Eén prospectieve studie vond een 5-jaars overall survival rate van 97% wanneer de resectie groter was dan 90%, versus 76% voor tumoren met minder resectie.4
De haalbaarheid van volledige resectie hangt af van de locatie van de tumor. Bij UCSF zien we vaak patiënten die in de gemeenschap een resectie ondergaan en dan hierheen komen voor de definitieve resectie. Wanneer de tumor zich in de eloquente cortex bevindt, is het belangrijk dat patiënten worden behandeld in deskundige centra, waar zij “awake mapping” of gespecialiseerde intraoperatieve magnetische resonantie beeldvorming (MRI) kunnen ondergaan.
Beslissingen over verdere behandeling
Wat helpt oncologen na resectie bij het voorspellen van de prognose en het nemen van beslissingen over verdere behandeling?
In het algemeen worden patiënten met laaggradige gliomen met een hoog risico nu vooraf behandeld met zowel bestraling als chemotherapie, en niet alleen met bestraling, grotendeels vanwege de resultaten van RTOG 9802. Artsen moeten met hun patiënten praten over de risico’s en voordelen van deze gecombineerde aanpak. Patiënten met laaggradig glioom kunnen lang met hun ziekte leven, en radiotherapie vormt een risico voor cognitieve problemen op de lange termijn.
Hoewel er nuances zullen zijn in deze aanpak, hebben we nog geen gegevens voor het identificeren van subsets van patiënten die niet beide modaliteiten nodig hebben. Bepaalde groepen patiënten willen misschien wachten met bestraling tot de tumor groeit. Bovendien vergeleek RTOG 9802 radiotherapie alleen met radiotherapie plus chemotherapie; het had geen chemotherapie-alleen arm. Er kunnen patiënten zijn die we kunnen behandelen met chemotherapie alleen, en dit onderwerp wordt momenteel onderzocht.
Adjuvante therapie
Welke patiënten kunnen afzien van adjuvante therapie, en hoe controleert u hen?
Het precieze optimale beheer van patiënten met laaggradig glioom na resectie moet nog worden bepaald. De risico-batenverhouding van adjuvante behandeling moet voor elk individu worden afgewogen. Het is een aantrekkelijke optie om na resectie af te zien van verdere behandeling en in plaats daarvan regelmatig MRI te ondergaan – en dit is voor sommige patiënten mogelijk. Patiënten jonger dan 40 jaar met een grove resectie kunnen in deze groep vallen.
De vraag over de controlefrequentie is moeilijk. We willen de patiënten niet te nauwkeurig volgen, omdat deze tumoren langzaam groeien, en we zien veranderingen optreden in de loop van vele maanden tot jaren. De sleutel is om MRI-scans over lange perioden te evalueren en te vergelijken, anders kan bewijs van langzame tumorgroei worden gemist.
Welke patiënten moeten in het algemeen vooraf volledig worden behandeld?
In het algemeen moet, als een patiënt geacht wordt een hoog risico te lopen – ouder dan 40 jaar of een subtotale resectie heeft ondergaan – een behandeling met bestralingstherapie en chemotherapie na de operatie sterk worden overwogen. De mogelijke uitzondering is de patiënt met een oligodendroglioom, dat meestal een betere prognose heeft dan een astrocytoom.
Keuze van chemotherapie
Is PCV altijd de beste keuze voor chemotherapie?
Keuze van chemotherapie wordt ook actief onderzocht. PCV werd in de eerste trials gebruikt op grond van zijn werkzaamheid bij tumoren van hogere graad, maar het is grotendeels vervangen door temozolomide, dat een beter toxiciteitsprofiel heeft. Hoewel de twee benaderingen van chemotherapie niet rechtstreeks zijn vergeleken, suggereren de eerste gegevens van RTOG 0424 dat temozolomide kan worden geassocieerd met een langere overleving.5
Toekomstige benaderingen
Wat zijn de meest veelbelovende toekomstige benaderingen?
Omdat er geen genezing is voor laaggradige gliomen, worden nieuwe therapieën actief onderzocht, waaronder geneesmiddelen die zich richten op moleculen of paden die afwijkend zijn in kankercellen. Een doelwit dat bijzonder aantrekkelijk wordt geacht, is mammalian target of rapamycin (mTOR), waardoor de beschikbare mTOR-remmer everolimus (Afinitor) een kandidaat is. Bevacizumab (Avastin) wordt ook bestudeerd in combinatie met chemotherapie. Het vaak gemuteerde IDH-complex kan een ander waardig doelwit zijn.
Wij denken dat immunotherapie ook effectief kan blijken bij laaggradige gliomen. Een van de mogelijkheden is vaccintherapie, die vooral aantrekkelijk is voor laaggradige tumoren, omdat deze langzaam groeien, waardoor meervoudige immunisaties mogelijk zijn en de immuniteit tegen glioom vermoedelijk hoger is. Bij UCSF zijn verschillende vaccinproeven aan de gang of in ontwikkeling. Immuuncheckpointremmers, die het behandelingslandschap van andere tumoren veranderen, worden ook bij deze ziekte geëvalueerd.
Disclosure: Dr. Bush meldde geen potentiële belangenconflicten.
1. Oberheim Bush NA, Chang S: Behandelingsstrategieën voor laaggradig glioom bij volwassenen. J Oncol Pract 12:1235-1241, 2016.
2. Louis DN, et al: The 2016 World Health Organization Classification of tumors of the central nervous system. Acta Neuropathol 131:803-820, 2016.
3. Buckner JC, et al: Radiation plus procarbazine, CCNU, and vincristine in low-grade glioma. N Engl J Med 374:1344-1355, 2016.
4. Smith JS, et al: Role of extent of resection in long-term outcome of low-grade hemispheric gliomas. J Clin Oncol 26:1338-1345, 2008.
5. Fisher BJ, et al: Fase 2 studie van temozolomide-gebaseerde chemoradiatie therapie voor hoog-risico laaggradige gliomen. Int J Radiat Oncol Biol Phys 91:497-504, 2015.