Abstract

Achtergrond. Van verschillende risicofactoren is aangetoond dat zij de mortaliteit bij hartchirurgie verhogen. Het belang van de linker ventrikel endiastolische druk (LVEDP) als onafhankelijke risicofactor vóór hartchirurgie is echter onduidelijk.

Methode. In deze observationele studie werden 3024 opeenvolgende volwassen patiënten onderzocht die van 1996 tot 2000 een hartoperatie ondergingen in het Hartinstituut van Montreal. Het primaire resultaat was sterfte in het ziekenhuis met 99 sterfgevallen (3,3%) onder deze patiënten.

Resultaten. Van de 35 variabelen die aan een univariate analyse werden onderworpen, vertoonden er 23 een significant verband met sterfte. Stapsgewijze multivariate logistische regressie identificeerde LVEDP als een onafhankelijke voorspeller van sterfte na hartchirurgie. Het gebied onder de receiver operating characteristic curve van het model dat mortaliteit voorspelde was 0,85.

Conclusies. Verhoogde LVEDP is een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit bij hartchirurgie. Deze variabele is onafhankelijk van de linker ventrikel ejectiefractie.

Verschillende risicofactoren dragen bij tot een verhoogde mortaliteit en morbiditeit bij hartchirurgie. Hiertoe behoren het vrouwelijk geslacht, een leeftijd boven de 70 jaar, een verminderde linker ventrikel ejectiefractie (LVEF), morbide obesitas, herhaalde chirurgie, het type en de urgentie van de operatie en de aanwezigheid van geassocieerde ziekten.1-5 Het belang van de linker ventrikel endiastolische druk (LVEDP) als een onafhankelijke voorspeller vóór hartchirurgie is echter onduidelijk. Aangetoond is dat een verhoogde LVEDP correleert met slechtere resultaten bij hartchirurgie, maar in de meeste van deze studies bleek het geen onafhankelijke risicofactor te zijn in vergelijking met LVEF,1,6 en het is alleen onderzocht bij patiënten die een hartrevascularisatieoperatie ondergingen.4 Bovendien kan een verhoogde LVEDP al dan niet geassocieerd zijn met systolische disfunctie, wat wijst op diastolische disfunctie in afwezigheid van een verlaagde LVEF zoals gedefinieerd door de European Study Group on Diastolic Heart Failure.7 Recentelijk is preoperatieve diastolische disfunctie, gediagnosticeerd met behulp van echocardiografie, in verband gebracht met postoperatieve complicaties na hartchirurgie.8-10 Preoperatieve linker ventrikel diastolische disfunctie bleek een even belangrijke voorspeller te zijn als systolische disfunctie.8 De betekenis van deze bevinding in een grotere populatie is echter onbekend. Daarom hebben wij een observationele studie uitgevoerd om de relatie tussen een verhoogde preoperatieve LVEDP en mortaliteit na hartchirurgie te verduidelijken. Onze hypothese is dat een verhoogde preoperatieve LVEDP een onafhankelijke risicofactor is die even belangrijk is als de LVEF bij het voorspellen van mortaliteit bij hartchirurgie.

Methodologie

Patiënten

Voor kwaliteitsborgingsdoeleinden houdt de afdeling Anesthesiologie een database bij van alle patiënten die een hartoperatie ondergaan. Dit observationele onderzoek omvatte 3024 volwassen patiënten die van 1996 tot 2000 een hartoperatie ondergingen bij het Hartinstituut van Montreal (61% van de populatie die in die periode werd geopereerd) en bij wie vóór de hartoperatie zowel de LVEDP als de LVEF werden gemeten. Toestemming werd verkregen van onze institutionele onderzoeks- en ethische commissies. Preoperatieve echocardiografische evaluatie van diastolische disfunctie werd pas in 1999 beschikbaar in onze instelling. Preoperatieve, intraoperatieve en postoperatieve gegevens werden uit de ziekenhuisdatabank gehaald. Patiënten die een coronaire bypassoperatie (CABG), klepoperaties en andere complexe hartoperaties ondergingen, werden opgenomen.

Definitie van preoperatieve gegevens

Preoperatieve gegevens werden verzameld voor de volgende variabelen: leeftijd en geslacht van de patiënt, body mass index, rookgeschiedenis, medische behandeling vóór de operatie, recent myocardinfarct, geschiedenis van hypertensie, diabetes, atherosclerose, chronische longziekte, neurologische tekortkomingen, pacemakergebruik, LVEDP en LVEF, hemoglobineconcentratie, plasmacreatinineconcentratie en cardiale medicatie.

Onstabiele angina werd gedefinieerd als het optreden van gedocumenteerde episoden in de 6 weken voorafgaand aan de operatie. Patiënten met crescendo angina of stenose van de linker hoofdslagader die in het ziekenhuis lagen te wachten op een operatie, werden in deze categorie opgenomen. Congestief hartfalen werd gemeld bij aanwezigheid of eerder gedocumenteerde episode(s) van pulmonale congestie met of zonder klinische of radiologische tekenen. Arteriosclerose van de halsvaten werd gediagnosticeerd door stenose van de gemeenschappelijke, interne of externe halsslagader of stenose van de vertebrale slagader of gedocumenteerde carotisruptuur bij lichamelijk onderzoek. Perifere vaatziekte werd vastgesteld aan de hand van de voorgeschiedenis van claudicatio intermittens of een eerdere perifere vaatoperatie of een atherosclerotische aandoening in alle slagaders behalve die van de hals.

LVEF was de laatst gemeten waarde die vóór de operatie werd gerapporteerd door middel van linker ventriculografie,11 echografie12 of nucleaire geneeskunde.13 De laagste waarde werd geselecteerd. LVEDP werd bepaald in het katheterisatielaboratorium met behulp van een gekalibreerd vloeistofgevuld systeem vóór de linker ventriculografie. LVEDP werd gemeten op het Z-punt, dat op het linker ventrikel drukspoor wordt geïdentificeerd als het punt waarop de helling van de ventriculaire druk opgaande slag verandert, ongeveer 50 ms na de ECG Q-golf, en over het algemeen samenvallend met de ECG R-golf.14

Chirurgische ingrepen werden gecategoriseerd als CABG, valvulaire, complexe klep, heroperaties en diversen. De complexe operaties waren ofwel multivalvulair ofwel valvulair met CABG. Dit omvat ascending thoracic aorta operatie en chirurgie voor complicaties van myocardinfarct. Off-pump hartchirurgie en chirurgie van de descenderende aorta of patent ductus arteriosus werden uitgesloten.

De verzamelde intraoperatieve gegevens omvatten de duur van de cardiopulmonaire bypass, de duur van de aortakruisklem of de ischemische tijd, het gemak waarmee de cardiopulmonaire bypass kon worden losgekoppeld zonder vasoactieve geneesmiddelen of intra-aortale ballonpomp en het bloedverlies.

Uitkomsten

Het primaire resultaat in deze studie was de sterfte in het ziekenhuis. Patiënten die CABG ondergingen, werden verder gestratificeerd volgens abnormale linker ventrikelfunctie, bepaald door ofwel LVEF lager dan 30% of LVEDP hoger dan 19 mm Hg. Die LVEF- en LVEDP-waarden waren gebaseerd op eerdere studies die deze als cut-offs in verband brachten met een verhoogde mortaliteit en morbiditeit.5,6,15

Statistische analyse

De resultaten worden uitgedrukt als gemiddelde (sd) voor continue variabelen of als percentages voor categorische variabelen. Univariate analyses (t-test voor continue variabelen en de Pearson χ2-test voor categorische variabelen) werden gebruikt om vast te stellen welke perioperatieve variabelen gerelateerd waren aan overlijden. Alleen variabelen met P-waarden <0,25 in univariate analyse werden beschouwd als potentiële voorspellers van het primaire resultaat voor multivariate analyse. Clustering van variabelen werd toegepast om het aantal overbodige variabelen verder te verminderen alvorens een multivariaat model op te bouwen. Vervolgens werd meervoudige stapsgewijze logistische regressieanalyse uitgevoerd om de onafhankelijke voorspellers van overlijden te bepalen. P-waarden <0,05 werden als statistisch significant beschouwd.

Om de vraag naar de stabiliteit van het model te beantwoorden en, nauwkeuriger, om het belang te beoordelen van het opnemen van LVEDP in een model dat mortaliteit voorspelt, werd een bootstrap re-sampling procedure met stapsgewijze selectie van variabelen in elke replicatie uitgevoerd.16

Vijfduizend (5000) bootstrap steekproeven van 3419 grootte werden getrokken met vervanging. Stapsgewijze logistische regressie van alle eerder beschreven klinisch relevante variabelen werd uitgevoerd in de oorspronkelijke steekproef. Dezelfde statistische aanpak werd in elke replicatie toegepast met als doel te bepalen of LVEDP al dan niet geselecteerd zou worden in de bootstrapsteekproeven. De resultaten worden gepresenteerd als percentages van selectie van LVEDP, d.w.z. het aantal keren dat LVEDP in het model werd geselecteerd uit de 5000 bootstrap steekproeven.

Resultaten

In totaal werden 3024 patiënten bestudeerd. Er waren 99 sterfgevallen (3,3%). Patiëntkenmerken voor sterfte worden gerapporteerd in tabel 1. Van de 99 sterfgevallen werd 57% toegeschreven aan hemodynamische instabiliteit of chirurgische complicaties, 23% aan sepsis, 8,5% aan ademhalingsproblemen, 3% aan neurologische oorzaken, en 8,5% aan diverse oorzaken. De gemiddelde verblijfsduur op de intensive care, inclusief de step down unit, en in het ziekenhuis was respectievelijk 4 en 8 dagen voor de overlevenden. In totaal 287 (9%) patiënten hadden een verblijfsduur van 2 weken of meer.

Van de 35 variabelen die aan een univariate analyse werden onderworpen, vertoonden er 23 een significant verband met het optreden van overlijden. Meervoudige stapsgewijze logistische regressie identificeerde acht variabelen als onafhankelijke voorspellers van overlijden na hartchirurgie (tabel 2). Dit waren leeftijd, gewicht, hypertensie, behandelde diabetes, heroperatie, LVEDP, LVEF en duur van de cardiopulmonaire bypass. Het gebied onder de receiver operating characteristic (ROC)-curve was 0,85 voor de voorspelling van mortaliteit. De LVEDP voorspelde onafhankelijk de mortaliteit .

Onder patiënten die alleen coronaire revascularisatie ondergingen (n=2445) en gestratificeerd naar LVEDP ≤ of >19 mm Hg en LVEF < of ≥30%, werd geen sterfte waargenomen in de groep met lage LVEF en lage LVEDP tegenover 10 sterfgevallen (12%) in de groep met lage LVEF en verhoogde LVEDP (P<0,0001) (tabel 3). Onder patiënten die alleen niet-coronaire revascularisatie ondergingen (n=895) en gestratificeerd naar LVEDP ≤ of >19 mm Hg en LVEF < of ≥30%, werden twee sterfgevallen (7%) waargenomen in de groep met lage LVEF en lage LVEDP (n=28) tegenover vijf (11%) sterfgevallen in de groep met lage LVEF en verhoogde LVEDP (n=46) (P=0.1475) (tabel 4).

In de analyse van de mortaliteit werd logistische regressie uitgevoerd in de 5000 bootstrap steekproeven, en LVEDP werd opgenomen in het model op een significantieniveau van 0,05 in 3662 (73,23%) replicaties. Dit suggereert dat LVEDP moet worden geselecteerd als voorspeller van mortaliteit naast LVEF en type hartchirurgie.

Discussie

Deze studie toont aan dat verhoogde LVEDP een onafhankelijke voorspeller is van overlijden na hartchirurgie, onafhankelijk van LVEF. Dit is consistent met de hypothese dat een verhoogde LVEDP geassocieerd zou kunnen zijn met systolische maar ook met diastolische disfunctie, wat een bekende prognostische factor is.17-21 Bovendien ondersteunt het de recente echocardiografische observatie dat preoperatieve diastolische disfunctie predisponeert voor postoperatieve complicaties.8-10

Verschillende wereldwijde studies hebben de laatste tien jaar voorspellers van mortaliteit en morbiditeit na hartchirurgie geïdentificeerd,2,4,5,15,22-25 maar weinigen van hen hebben het belang van LVEDP onderstreept.

O’Connor en collega’s4 in een prospectieve regionale studie uit 1992 namen 3055 patiënten op die een geïsoleerde CABG ondergingen. Het sterftecijfer in het ziekenhuis bedroeg 4,3% en zij stelden vast dat patiënten met een LVEDP >22 mm Hg een ongeveer 2-voudig verhoogd sterfterisico hadden (OR 2,1; P=0,005) in vergelijking met patiënten met een LVEDP ≤14 mm Hg. De ROC van hun model was 0,76, met gebruikmaking van geslacht, leeftijd, LVEDP, ejectiefractie, co-morbiditeit, heroperatie en lichaamsoppervlak. De kenmerken van de O’Connor studiepopulatie konden niet worden vergeleken met de onze omdat hun gegevens niet werden gerapporteerd. De LVEDP werd echter slechts bij 77,8% van hun cohort gemeten; zij sloten niet-CABG-patiënten uit, en postoperatieve complicaties in verband met de LVEDP werden niet in aanmerking genomen. In ons model onderging 30% van onze populatie niet-revascularisatiechirurgie.

Een verhoogde LVEDP zou om verschillende redenen kunnen predisponeren voor mortaliteit na hartchirurgie. Ten eerste wordt deze vaak geassocieerd met een verminderde linkerventrikelfunctie, een bekende risicofactor voor mortaliteit.2,4,5,15,22-26 Ten tweede is een frequente oorzaak van een verhoogde LVEDP linkerventrikelhypertrofie, een risicofactor voor diastolische disfunctie27 en een bekende operatierisicofactor bij congenitale chirurgie28 secundair aan een inadequate myocardiale bescherming. De aanwezigheid van linkerventrikelhypertrofie wordt geassocieerd met een verhoogde afhankelijkheid van glycolyse voor energieproductie en een veranderde calciumregulatie voor excitatie-contractie koppeling.29 In deze studie werden metingen van linkerventrikelhypertrofie of -massa niet gerapporteerd. Hypertensie, die gewoonlijk wordt geassocieerd met linkerventrikelhypertrofie, bleek echter een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit te zijn.

Ten derde is het mogelijk dat patiënten met een normale systolische functie en een verhoogde LVEDP een hoger risico lopen op mortaliteit na hartchirurgie vanwege het schadelijke effect van een verhoogde LVEDP met bijbehorende vullingsafwijkingen. Deze abnormale beladingscondities kunnen de patiënt zeer gevoelig maken voor perioperatieve, vaak abrupte veranderingen in de beladingscondities met hypovolemie enerzijds en volume-overload anderzijds. Deze situatie is typisch voor diastolische disfunctie. Redfield en collega’s21 hebben in een studie bij 2042 willekeurig geselecteerde patiënten aangetoond dat de aanwezigheid van zelfs een milde diastolische disfunctie de overleving op lange termijn vermindert.

Ten slotte zouden patiënten met een verhoogde LVEDP geassocieerde secundaire pulmonale hypertensie kunnen hebben,30 een variabele die in verband wordt gebracht met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij hartchirurgie. 5,15,22,30,31 In een studie van 41 patiënten met een ernstige vermindering van de LVEF, stelden Maslow en collega’s32 vast dat alle patiënten met een geassocieerde verminderde rechterventrikeldisfunctie binnen 2 jaar na de hartchirurgie overleden. In deze groep was de gemiddelde pulmonale arteriedruk hoger en restrictieve linkerventrikel diastolische disfunctie (het ernstigere type) kwam vaker voor bij patiënten met rechterventrikel disfunctie. Hoewel de LVEDP niet werd gemeten, is ernstige linkerventrikel diastolische disfunctie geassocieerd met een verhoogde LVEDP.

Limitaties

Deze studie heeft verschillende beperkingen. Ten eerste werd ons cohort geselecteerd uit een groep patiënten bij wie LVEF- en LVEDP-metingen beschikbaar waren, en werd de beslissing om LVEDP te meten overgelaten aan de cardioloog. Bijgevolg zou tijdens de diagnostische hartkatheterisatie een selectiebias kunnen worden geïntroduceerd, aangezien de LVEDP in een specifieke populatie werd gemeten. De LVEDP was echter beschikbaar bij 61% van de populatie die in die periode werd geopereerd. Ondanks het feit dat patiënten met een hoge LVEDP en een normale LVEF een diastolische disfunctie kunnen hebben,7 zijn dit ruwe metingen en kunnen zij niet zo nauwkeurig zijn als echocardiografische criteria bij de evaluatie van de diastolische functie. Preoperatieve echocardiografische evaluatie van diastolische disfunctie was echter niet beschikbaar in die populatie. Wij sloten ook geen patiënten uit die niet-revascularisatie chirurgie ondergingen. Echocardiografische metingen die gebruikt worden bij de evaluatie van diastolische disfunctie worden vaak niet uitgevoerd bij patiënten met een valvulaire hartziekte, en deze gegevens waren niet beschikbaar bij onze patiënten. Wij vonden echter dat een verhoogde LVEDP statistisch significant bleef, onafhankelijk van het type chirurgische ingreep. Verschillende studies hebben ook aangetoond dat abnormale diastolische patronen bij valvulaire disfunctie, zoals bij mitralis- en aorta-insufficiëntie, worden gebruikt bij de stratificatie van de ernst.33 De meting van de LVEF is afhankelijk van de contractiliteit en de afterload, maar de waarde ervan is relatief constant in steady-state preloadomstandigheden.34 In onze studie werd deze bij 75% van onze patiënten verkregen via angiografie, omdat de LVEDP gelijktijdig werd gemeten. Daarom was de timing anders bij degenen bij wie de LVEF via een andere methode werd verkregen. Verscheidene studies hebben echter een goede correlatie aangetoond tussen de verschillende technieken van LVEF-meting.13,35 Ten slotte werden de chirurgische procedures ook uitgevoerd door acht chirurgen en negen anesthesisten van één enkele instelling. Al deze factoren die in eerdere studies niet zijn gecontroleerd, zouden echter moeten worden aangepakt in toekomstige multicentrische studies naar het belang van preoperatieve diastolische disfunctie bij hartchirurgie.

Conclusie

Samengevat is een verhoogde LVEDP een onafhankelijke risicofactor voor mortaliteit bij hartchirurgie. Toekomstige studies moeten het belang van preoperatieve diastolische disfunctie en de klinische implicaties voor de anesthesist onderzoeken.

A.Y.D. wordt gesteund door het ‘Fonds de la Recherche en Santé du Québec, la Fondation de l’Institut de Cardiologie de Montréal et les Instituts de Recherche en Santé du Canada’.