Geboren als dochter van een timmerman en een vroedvrouw in de zuidelijke staten van de VS, begon de muzikale opvoeding van Leontyne Price al heel vroeg. Ze kreeg pianoles en zong in de St. Paul Methodist Church in Laurel. Later studeerde zij muziekonderwijs aan het College of Educational and Industrial Arts in Wilberforce. Na haar afstuderen ging zij naar New York en werd aangenomen op de beroemde Juilliard School of Music in New York, waar zij zang studeerde bij Florence Ward Kimball. Haar eerste operarol was Mistress Ford in Verdi’s Falstaff in een college-productie.

Ze volgde later met een engagement in een Broadway-productie van Porgy and Bess, waarmee ze vanaf 1952 de wereld rondtoerde. Haar partner William Warfield (1920-2002), die Porgy zong, werd ook korte tijd haar echtgenoot. Zij scheidden al in 1967 weer van elkaar, maar het huwelijk werd pas in 1973 gescheiden.

In de jaren vijftig maakte Leontyne Price een aantal optredens op opera- en concertpodia en op de televisie in de Verenigde Staten. Haar internationale doorbraak kwam in Europa: in 1958 maakte zij onder Herbert von Karajan haar debuut in de titelrol van Aida bij de Weense Staatsopera, en een jaar later in Covent Garden Londen. Zij bleef verbonden met Herbert von Karajan gedurende vele jaren: Bij de Salzburger Festspiele trad Leontyne Price onder zijn leiding op als Donna Anna in Don Giovanni (1960/61) en als Leonora in Verdi’s Il trovatore (1962/63); Price zong ook Leonora bij de Salzburger Paasfeesten (1977). In deze rol – en opnieuw onder leiding van Karajan – nam zij ook afscheid van de Weense Staatsopera (1977).

Leontyne Price zong als eerste zwarte vrouw een hoofdrol (Aida) in La Scala in Milaan op 21 mei 1960.

1961 vierde zij een groot succes in de Metropolitan Opera in New York met haar debuut als Leonore in Verdi’s Il trovatore, waarvoor zij 42 minuten lang een staande ovatie kreeg. Vanaf dat moment was zij gedurende meer dan 20 jaar een van de belangrijkste zangeressen van het huis. Zij werd vooral bekend door haar vertolking van Aida, die tevens haar afscheid van het toneel betekende in 1985.

Naast de grote Mozart- en Verdi-rollen, omvatte Price’s repertoire talrijke concertrollen. Naast vele andere onderscheidingen ontving ze 15 Grammy Awards voor haar opnamen.

Na de terroristische aanslagen van 11 september 2001 trad Leontyne Price voor het laatst op in Carnegie Hall tijdens een benefietconcert. Ze woont in New York’s Greenwich Village. In 1962 werd zij gekozen tot lid van de American Academy of Arts and Sciences. In 2012 werd ze erelid van de American Academy of Arts and Letters.