Normal (renal) handling of light-chain proteins
Light chains (molecuulgewicht 22,000 d) zijn polypeptiden die door plasmacellen worden gesynthetiseerd en met zware ketens worden geassembleerd om de verschillende klassen van immunoglobulinen te vormen, bijvoorbeeld immunoglobuline G (IgG), immunoglobuline M (IgM) en immunoglobuline A (IgA). Plasmacellen produceren normaliter een geringe overmaat aan lichte ketens, die ofwel worden uitgescheiden ofwel door de nieren worden gekataboliseerd.
Lichte ketens worden op basis van de aminozuursequentie in het constante gedeelte van de polypeptideketen onderverdeeld in twee grote klassen, die worden aangeduid als kappa en lambda. Deze worden verder onderverdeeld in ten minste 10 subtypen (4 kappa en 6 lambda) op basis van de aminozuursequentie in het variabele gedeelte van de polypeptideketen. Afzonderlijke immunoglobulinen hebben ofwel kappa ofwel lambda lichte ketens, maar niet beide.
Kappa lichte ketens bestaan gewoonlijk als monomeren (22.000 d) en zijn daarom klein genoeg om door de glomerulus te worden gefilterd, maar zij kunnen ook als dimeren bestaan. Lambda-lichte ketens bestaan meestal als dimeren (44.000 d) en zullen daarom minder snel worden gefilterd en in de urine terechtkomen. Soms kunnen lichte ketens van het kappa of lambda type tetrameren (88.000 d) vormen, die niet worden gefilterd, en kan een patiënt lichte-keten proteïnemie hebben zonder lichte-keten proteïnurie.
De nier is de belangrijkste plaats van metabolisme van lichte-ketenproteïnen. De gefilterde lichte-ketenproteïnen, die door de proximale tubulaire cellen via de tandem megalin/cubilinereceptoren worden gereabsorbeerd, worden door lysosomale enzymen gekataboliseerd. Dit proces verloopt uiterst efficiënt en normaal komt slechts een minieme hoeveelheid lichtketenproteïnen in de urine voor.
Het metabolisme (katabolisme) van deze gefilterde lichtketenproteïnen is afhankelijk van de normale werking van de proximale tubulaire cellen, en beschadiging van deze cellen kan leiden tot een verhoogde uitscheiding van lichtketenproteïnen in de urine. Licht-ketenproteïnen verschijnen dus in hoge concentraties in de urine, hetzij wanneer de productie van licht-ketenproteïnen duidelijk verhoogd is, hetzij wanneer het vermogen van de proximale tubuli om al het gefilterde eiwit te reabsorberen, overschreden is.
Glomerulopathische licht-ketenproteïnen (G-LC) interageren met mesangiale cellen en veranderen de mesangiale homeostase op twee verschillende manieren, afhankelijk van het feit of G-LC afkomstig is van een patiënt met LCCDD of met amyloïdose. Daarentegen hebben de tubulopathische lichte ketens (T-LC) van patiënten met myeloma cast nefropathie geen significante interactie met mesangiale cellen en veranderen zij de mesangiale homeostase niet. Sommige van deze lichte ketens zijn toxisch voor proximale tubuluscellen en induceren inflammatoire/proinflammatoire cytokines die kunnen bijdragen aan nieraandoeningen bij myeloma.
Lichte keten-eiwitten kunnen zich in de urine manifesteren als gevolg van het volgende:
-
Asymptomatische lichte-keten proteïnurie
-
Proximale tubulaire disfunctie (d.w.z. Fanconi syndroom)
-
Lichte keten depositie ziekte (d.w.z. nodulaire glomerulosclerose of, zeldzaam, glomerulonefritis)
-
Gegoten nefropathie
-
Amyloïdose
Het iso-elektrisch punt (pI) van de lichte keten kan een belangrijke determinant zijn van zijn vermogen om nierschade te induceren. Eiwitten met een relatief hoge pI (> 5,8-6) blijken vaker geassocieerd te zijn met nierfalen. Deze lichte ketens hebben een kationische lading bij een zure urine-pH in het distale nefron. Hierdoor kunnen zij interageren met anionisch Tamm-Horsfall mucoproteïne en zo obstructieve afzettingen vormen. Sommige onderzoekers zijn er echter niet in geslaagd de correlatie tussen nefrotoxiciteit en pI van de lichte-ketenproteïnen te bevestigen.
Fanconi-syndroom (proximale tubulaire disfunctie)
Fanconi-syndroom is een gegeneraliseerde disfunctie van de proximale tubulus die resulteert in een variabele mate van fosfaat-, glucose-, aminozuur- en bicarbonaatverspilling door de proximale tubulus. Dit kan voorkomen als een erfelijke aandoening (bij kinderen) of als een verworven vorm. Verworven vormen bij volwassenen gaan meestal gepaard met paraproteïnemie.
Eiwitten met lichte ketens worden gekataboliseerd in de proximale tubuli, en hun klaring varieert omgekeerd evenredig met de klaring van creatinine. Een verhoogde concentratie van lichte ketens heeft een toxisch effect op de functie van de tubuli van de nieren; afhankelijk van de plaats van inwerking kan dit het volgende tot gevolg hebben:
-
Fanconi syndroom (proximale tubulaire disfunctie)
-
Distale renale tubulaire acidose
-
Nephrogenic diabetes insipidus
Light chain deposition disease
Light chain deposition disease (LCDD) is een systemische aandoening die wordt veroorzaakt door de overproductie en extracellulaire afzetting van monoklonale lichte ketens.
Depositie betekent niet pathogeniteit. Afzetting van lichtketens vergelijkbaar met LCDD door IF maar met geen of slechts schaarse granulaire elektronendichte afzettingen in het tubulaire basaalmembraan zonder glomerulaire laesies of tubulaire basaalmembraanverdikking is beschreven door Lin en Gallo. Daarom mag de IF-kleuring van LC alleen niet worden beschouwd als een toereikend criterium voor de diagnose van MIDD die gepaard gaat met lokale fibrose.
In ongeveer 80% van de gevallen bestaan deze afzettingen uit kappa in plaats van lambda lichte ketens en zijn ze korrelig, vormen ze geen fibrillen of beta-geplooide vellen en zijn ze negatief voor Congo rood-kleuring, thioflavine T, of serum amyloïd eiwit (SAP). De constante regio van de immunoglobuline lichte keten wordt bij deze aandoening afgezet, in vergelijking met de fibrillen van AL-amyloïd die zijn afgeleid van de variabele regio van de lichte ketens.
De pathogenese van glomerulosclerose bij LCDD is niet geheel duidelijk, maar pathogene Ig-ketens stimuleren mesangiale cellen tot de afscheiding van extracellulaire matrixcomponenten via groeifactoren, met name transformerende groeifactor-beta, die als autocoïde werken en cellen aanzetten tot de productie van matrixeiwitten, zoals type IV collageen, laminine, fibronectine, en tenascine.
Myeloma-nier (cast nephropathy)
Meer dan 50% van de patiënten met multipel myeloom sterft aan nierfalen, en een groot aantal van deze sterfgevallen wordt ten onrechte toegeschreven aan de zogenaamde myeloma-nier. De myeloma-nier is echter slechts een van de vele oorzaken van nierdisfunctie bij patiënten met multipel myeloom, waarbij met name proteïnerijke afzettingen worden waargenomen die de distale tubuli en collectiekanalen verstoppen.
Factoren die kunnen bijdragen tot myeloma cast nephropathy zijn onder meer de volgende:
- De directe toxiciteit van de intacte lichte ketens voor tubulaire cellen (in vergelijking met afzetting van lichte ketenfragmenten bij lichte ketenafzettingsziekte of amyloïdose)
- Proteïnecomplexvorming in het distale nefron
- Tubulaire vloeistof pH
- Een verlaging van de nierplasmastroom en glomerulaire filtratiesnelheid (d.w.z, verminderde urinestroom)
- Systemische elektrolytafwijkingen (bv. hypercalciëmie, hyperurikemie, hyperviscositeit en dehydratie)
Gelijktijdig gebruik van een van de volgende stoffen kan acuut nierletsel bespoedigen:
-
Radiocontrastmiddelen
-
Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen
-
Angiotensine-omzettende enzymremmers of angiotensine-receptorblokkers
Amyloïdose
Adams heeft de associatie van amyloïdose en multipel myeloom waarschijnlijk al in 1872 onderkend, maar Magnus-Levy suggereerde een verband tussen Bence Jones proteïnurie (BJP) en amyloïdose in 1931.
In 1971 toonden Glenner et al aan dat amyloïde fibrillen van een patiënt met primaire amyloïdose een aminozuursequentie hadden die vrijwel identiek was aan het variabele gedeelte van monoklonale lichte ketens (d.w.z. Bence Jones-eiwitten) en dat amyloïde fibrillen konden worden gecreëerd uit Bence Jones-eiwitten, waarmee een duidelijk verband werd gelegd tussen immunoglobuline lichte ketens en één type amyloïd.
Amyloïd is niet één enkele stof, maar een familie van complexe glycoproteïnen van variabele samenstelling die een transformatie ondergaan (misvouwing) tot bèta-geplooide fibrillen. Amyloïden hebben een gemeenschappelijke karakteristieke ultrastructuur (niet vertakkende fibrillen van 7,5-10 nm breed en van onbepaalde lengte) en tinctoriële eigenschappen (groene birefringentie wanneer gekleurd met Congo rood en intense geelgroene fluorescentie met thioflavine T) en binden aan serum amyloïd P (SAP). Er worden verschillende vormen van amyloïdose herkend, afhankelijk van de aard van het precursoreiwit.
AL amyloïd
Immunoglobuline lichte ketens zijn het hoofdbestanddeel van deze eiwitten, die worden aangetroffen bij patiënten met primaire amyloïdose en multipel myeloom. Van de patiënten met multipel myeloom ontwikkelt 6-24% amyloïdose. Omgekeerd heeft een aanzienlijk deel van de patiënten met primaire (AL) amyloïdose een plasmaceldyscrasie met plasmacytose in het beenmerg, immunoglobuline lichte ketens in het serum, en Bence-Jones-eiwitten, of ontwikkelt deze uiteindelijk.
AA-amyloïd (SAA)
Het hoofdbestanddeel van AA-amyloïd is een eiwit bestaande uit 76 aminozuren met een molecuulgewicht van 8500 d dat niet verwant is aan immunoglobulinen. Dit type wordt aangetroffen bij patiënten met secundaire amyloïdose die gepaard gaat met chronische infecties of ontstekingsziekten, zoals reumatoïde artritis, syfilis en chronische osteomyelitis.
Transthyretine (TTR; prealbumine)
Het gaat om wild-type of ongemuteerde transthyretine bij seniele amyloïdose en een gemuteerde vorm bij familiaire amyloïdose.
Beta-2 microglobuline dialyse-gerelateerde amyloïdose
De factoren die bepalen of er sprake is van een fibrillaire of granulaire afzetting van een bepaalde monoklonale lichte keten zijn onduidelijk en lijken afhankelijk te zijn van de biochemische eigenschappen of de lichte ketens en of ze intact zijn of in fragmenten. Er is aangetoond dat de lichte ketens zelfassociëren tot aggregaten met een hoog molecuulgewicht die zich in de weefsels afzetten met of zonder fibrilvorming. De nettolading van het eiwit kan een belangrijke determinant zijn van het amyloïdogene potentieel.
Studies met diermodellen en in vitro studies van secundaire (AA) amyloïdose suggereren dat in reactie op chronisch letsel monocyten worden geactiveerd en interleukine 1 vrijgeven, dat inwerkt op de lever en de synthese induceert van een precursor-eiwit dat wordt aangeduid als serumamyloïd (SAA). SAA wordt vervolgens door macrofagen afgebroken onder invloed van bepaalde versterkende factoren, cofactoren genaamd, zoals serum amyloïd P component (SAP), glycosaminoglycanen, en bepaalde apolipoproteïnen (E en J), en het is onduidelijk of deze cofactoren neerslaan tijdens de fibrillogenese of na een fibrillogene gebeurtenis.