Introduction
Prolactinoma’s zijn prolactine (PRL)-producerende tumoren die ongeveer 40% van alle hypofysehormoonafscheidende neoplasma’s bij volwassenen omvatten. Tot 90% van deze tumoren zijn microprolactinomen. Ze kunnen medisch worden behandeld, wat de behandeling van eerste keuze is, chirurgisch of met radiotherapie. Prolactinomen worden volgens hun diameter1 ingedeeld in microprolactinomen (kleiner dan 1 cm, intrasellair) en macroprolactinomen (gelijk aan of groter dan 1 cm).2 Deze laatste kunnen verder worden ingedeeld volgens hun klinisch gedrag als niet-invasief indien ze beperkt zijn tot de sella turcica, of als invasief indien ze de omliggende structuren aantasten. Microprolactinomen komen vaker voor bij vrouwen, terwijl macroprolactinomen meestal bij mannen worden aangetroffen.3
In het algemeen groeien microprolactinomen langzaam en veranderen zelden in macroprolactinomen, terwijl macroprolactinomen daarentegen meestal progressief in omvang toenemen,4 wat duidt op een inherent verschillend gedrag tussen de twee soorten tumoren.
De doelen van de behandeling zijn het herstellen van de gonadale functie en het onder controle houden van de symptomen, het normaliseren van de PRL-spiegels, het verkleinen van de tumorgrootte, het remmen van de tumorgroei en het voorkomen dat de omliggende structuren worden aangetast.5
Dopamine agonist (DA) therapie is de eerstelijns behandeling voor de behandeling van prolactinomen, ongeacht de grootte van de tumor. Het is effectief in de meerderheid van de gevallen, behalve bij sommige patiënten bij wie chirurgie en/of radiotherapie noodzakelijk is wegens onvoldoende DA-respons. Dit zijn twee betrekkelijk gecompliceerde benaderingen die niet altijd curatief zijn. Bovendien worden ze beide geassocieerd met hoge recidiefpercentages6 en kunnen ze ongewenste effecten zoals hypopituitarisme met zich meebrengen, zodat ze gewoonlijk worden gereserveerd voor gevallen waarin conventionele medische behandeling ontoereikend is.
Bromocriptine was de eerste DA die werd gebruikt voor de behandeling van hyperprolactinemie en omdat het niet in verband is gebracht met nadelige effecten op de foetale ontwikkeling, is het de enige die is goedgekeurd voor de behandeling van prolactinomen in de zwangerschap.1,4 De andere twee meest gebruikte DA’s zijn cabergoline en quinagolide. Alle drie zijn effectief voor de normalisatie van PRL-niveaus en het herstel van de gonadale functie, en ze zijn zelfs curatief na verscheidene jaren van behandeling. Hun werkzaamheid op lange termijn is echter niet volledig geëvalueerd.
Deze studie heeft tot doel de belangrijkste klinische kenmerken en de resultaten op lange termijn te beschrijven met betrekking tot de symptomen, de grootte van de tumor en mogelijke genezing van een reeks patiënten met microprolactinomen die uitsluitend met DA-therapie werden behandeld. We zullen de criteria voor genezing in overweging nemen en we zullen de optimale behandelingsduur analyseren om deze te bereiken zonder recidief na het staken van de medicatie. Bovendien willen we een klinisch praktisch algoritme uitwerken voor het beheer en de opvolging van microprolactinomen met DA-therapie, en onderzoeken welke variabelen een effectieve therapeutische respons op deze geneesmiddelen kunnen bepalen.
Materialen en methoden
We voerden een retrospectieve studie uit van een reeks van 82 patiënten met prolactinomen die van 1975 tot 2010 in ons centrum werden opgevolgd. Macroprolactinomen, gevallen die waren behandeld met chirurgie of radiotherapie, en de personen met minder dan 2 jaar follow-up werden uitgesloten van de analyse, waardoor een totaal van 57 patiënten met microprolactinomen overbleef, allen vrouwen. Aangezien geen van hen als genezen kon worden beschouwd vóór een periode van 4 jaar, sloten we nog eens 10 patiënten uit die minder dan 4 jaar medisch waren behandeld en niet waren genezen, zodat de uiteindelijke steekproef in totaal 47 vrouwen omvatte.
Criteria voor het staken van de behandeling
- –
Oplossing van de symptomen (amenorroe, galactorroe, hoofdpijn, enz.).
- –
Verdwijnen van de hypofysetumor: normale magnetische resonantie beeldvorming (MRI) of primaire lege sella (PES).
- –
PRL-spiegels
ng/mL, met een adequate DA-dosis, gedurende een periode van ten minste 2 jaar.
Progressieve afbouw van de DA-dosis tot volledige terugtrekking, na één jaar waarin de PRL-spiegels
ng/mL werden gehandhaafd met de minimale DA-dosis.
Kuur werd gedefinieerd als het aanhouden van de bovengenoemde kenmerken (met PRL-spiegels
ng/mL) gedurende een periode van ten minste 2 jaar na DA-ontwenning.Studievariabelen en technieken
Tabel 1 geeft een overzicht van de klinische en analytische gegevens die in onze studie werden verzameld. Hypofyse morfologische evaluatie werd uitgevoerd met behulp van hypofyse MRI voor, tijdens en na de stopzetting van de behandeling met DA therapie. MRI van de hypofyse werd uitgevoerd met een magneet met hoge veldsterkte (1,5T), met 7-11, 2-3 mm doorsneden, en een ruimtelijke resolutie van 0,70-0,97 mm, voor en na toediening van gadolinium. Beelden werden geclassificeerd als normale hypofyse, intrasellaire tumor restant, of PES.
Clinische en analytische variabelen opgenomen.
| Clinische gegevens | Analytische gegevens |
| Leeftijd bij diagnose | Hemogram |
| Leeftijd aan het eind van het onderzoek | Glykemie |
| Congruente ziekten en behandelingenMenstruele veranderingenZwangerschap; abortusGalactorroe (spontaan of geïnduceerd)HirsutismeHoofdpijnVisual field alterationsGewichtBody mass index (BMI)Arteriële bloeddrukGewicht (IMC)Gebruikte DA, dosis, overschakelen naar een ander geneesmiddelTijd voor herstel van de menstruatie.Tijd voor normalisatie van PRL-spiegels Tijd voor het bereiken van normale hypofyse-MRIT Tijd voor het bereiken van remissie | CreatinineTotaal cholesterol en fractiesTriglyceridenTransaminasenProlactineFSHLHEstradiolTestosteron (vrij en totaal)DHEA-S, Δ4-androstendionF-T4, TSH |
Na het staken van de behandeling werd de MRI gedurende het eerste jaar om de 6 maanden herhaald en daarna jaarlijks.
Statistische analyse
Categorische variabelen worden weergegeven als frequenties. Kwantitatieve variabelen worden uitgedrukt als gemiddelde, standaardafwijking (SD), minimum en maximum. Voor variabelen die geen normale verdeling volgden, worden de mediaan en het interkwartielbereik beschreven.
De associatie tussen categorische variabelen werd beoordeeld met behulp van Pearsons chi-kwadraattoets (χ2) (Fisher’s exact test indien nodig). Kwantitatieve variabelen werden voor elke onafhankelijke categorische variabele geëvalueerd met behulp van Student’s t-test (één-variabele vergelijkingen met 2 categorieën).
De p-waarden waren tweezijdig en statistische significantie werd beschouwd als p
0,05. Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SPSS versie 15.0 (IBM SPSS Statistics Inc., Chicago, IL, USA).Resultaten
De leeftijd bij diagnose was 29,9±8,3 (16-45) jaar en de baseline serum PRL-spiegels waren 129,5±87,8 (33-522)ng/mL. De follow-up periode was 16,2±8,0 (4-35) jaar. Medische behandeling werd voorgeschreven voor een periode van 12,8±6,7 (2-27) jaar.
Voor de overige analyses worden de resultaten afzonderlijk uitgedrukt voor genezen en niet-genezen vrouwen, zoals weergegeven in tabel 2.
Resultaten.
| Microprolactinomen in remissie | Microprolactinomen in non-remissie | |
| Patiënten | 27 (57.4%) | 20 (42,6%) |
| Leeftijd bij diagnose | 27,9 (8,6) | 32,8 (7,3) |
| PRL op baseline | 109.8 (41,8) | 153 (123) |
| DA | ||
| Alleen bromocriptine | 13 (48.1%) | 8 (40%) |
| Andere DA (met/zonder bromocriptine) | 14 (51.9%) | 12 (60%) |
| Klinische uitkomst (jaren) | ||
| Behandeling | 11,6 (5,3) | 14.6 (82) |
| Follow-up | 17,4 (7,8) | 14,6 (8,2) |
| Laatste MRI | ||
| Normaal | 21 (77.7%) | 11 (55%) |
| PES | 6 (22.2%) | 2 (10%) |
| Tumorrestant | – | 7 (35%) |
| Laatste PRL-niveau | ||
| μg/l | 27 | 17 (85%) |
| ≥20μg/l | – | 3 (15%) |
DA: dopamine-agonist; B: bromocriptine; PRL: prolactine; PES: primaire lege sella.
In de groep vrouwen die niet genazen, voldeden 12 patiënten aan de remissiecriteria, maar hun behandelend artsen verkozen de DA-behandeling voort te zetten, zodat zij in deze categorie werden opgenomen.
Vrouwen in de remissiecategorie waren jonger dan vrouwen die niet genazen (27,9±8,6 vs 32,8±7,3 jaar, p=0.073), maar we vonden geen significante verschillen tussen de andere geëvalueerde kenmerken.
In de groep genezen vrouwen werd een trend waargenomen voor een langere duur van de behandeling voorafgaand aan adenoomreductie of PES (8,2±4,0 vs 4,9±2,8 jaar), maar de daaropvolgende tijd voor resolutie was vergelijkbaar in beide subgroepen (5,9 en 5,8 jaar, respectievelijk, Fig. 1). Genezen patiënten met normale hypofyse-MRI gingen niet over tot PES.
Vergelijking van de gemiddelde (SD) tijd voor het bereiken van remissie bij patiënten met microprolactinomen die volgens de MRI als genezen werden beschouwd. nMRI: normale hypofysebeeldvorming; PES: primaire lege sella.
Discussie
De optimale duur van DA-behandeling voor microprolactinomen is momenteel een punt van discussie en verschillende deskundigen zijn van mening dat levenslange DA-therapie noodzakelijk is. In feite werd in een enquête onder endocrinologen in het Verenigd Koninkrijk7 vastgesteld dat 20% van hen nooit een poging deed om de behandeling te staken.
Er zijn talrijke rapporten gepubliceerd met gegevens over de doeltreffendheid van DA-behandeling voor de controle van de symptomen, maar zij hebben de remissiepercentages en de daaropvolgende follow-up niet volledig geëvalueerd. Webster et al.8 rapporteerden verlengde behandeling met cabergoline in 162 gevallen, maar hun waarnemingen waren beperkt tot een follow-up periode van 7 maanden. Verhelst et al.9 bestudeerden 455 patiënten met microprolactinomen die ook werden behandeld met cabergoline gedurende een periode van 28 maanden, maar het was een studie waarvan het hoofddoel was om de tolerantie en werkzaamheid te evalueren, en cabergoline werd overgeschakeld op bromocriptine in gevallen waarin intolerantie of resistentie tegen de behandeling werd waargenomen. Onze studie evalueerde slechts microprolactinomen bij 47 vrouwen, maar de observatieperiode duurde 16,2±8,0 jaar.
Een van de grootste series patiënten is die beschreven door Webster et al.10 met een totaal van 459 gevallen, maar het vergeleek alleen de werkzaamheid van cabergoline en bromocriptine gedurende een periode van 6 maanden. Passos et al.11 rapporteerden 131 patiënten die gedurende 47 maanden uitsluitend met bromocriptine werden behandeld. Zij stelden vast dat 64% van de microprolactinomen in remissie bleven 44 maanden na het staken van de behandeling. Colao et al.12 evalueerden 200 patiënten met hyperprolactinemie (105 microprolactinomen) die gedurende een gemiddelde periode van 4 jaar werden behandeld met cabergoline, en zij constateerden een remissiewaarde van 69%.
Er zijn onlangs verschillende criteria voorgesteld voor het optimale tijdstip voor het staken van de behandeling. Colao et al.12 stellen bijvoorbeeld voor om de behandeling met cabergoline 36-48 maanden aan te houden. Zij stoppen de behandeling zodra de PRL-spiegels normaal zijn, en een jaar na het verkrijgen van een negatieve hypofyse-MRI, of een vermindering van de tumorgrootte van ten minste 50%. Het deskundigencomité van de hypofysevereniging pleit voor een behandelingsduur van minimaal 3 jaar, met normale PRL-spiegels onder DA-behandeling, en een significante tumorreductie, alvorens de medicatie te staken.
Andere publicaties4,12-14 wijzen erop dat een normale hypofyse-MRI 1 jaar na verwijdering van de behandeling niet voldoende is om het recidief van microprolactinomen te voorkomen, en zij suggereren dat DA-therapie moet worden gehandhaafd gedurende ten minste 2 jaar nadat geen tumorresidu zichtbaar is of een significante reductie van ten minste 50% is geverifieerd.
De klinische verschijnselen verdwijnen gewoonlijk enkele weken na het begin van de DA-therapie, maar deze klinische normalisatie impliceert niet noodzakelijkerwijs een definitieve genezing, aangezien een recidief van de symptomen kan optreden 2-3 weken nadat de behandeling is gestopt. Het lijkt daarom redelijk om de beeldvorming van de hypofyse ten minste jaarlijks nauwlettend te volgen, en geen pogingen te ondernemen om de behandeling te staken totdat het tumorrestant is verdwenen.
Colao et al.12 handhaafden DA-behandeling gedurende een gemiddelde periode van 4 jaar; in hun serie werd een recidief van hyperprolactinemie waargenomen bij 30% van de patiënten, zelfs in sommige gevallen waarin er geen aanwijzingen waren voor een hypofysetumor, hoewel een recidief vaker voorkwam bij patiënten met een tumorrest op het moment van DA-terugtrekking.
In onze serie was een gemiddelde tijd van 6 jaar nodig om een normalisatie van hypofyse-MRI of de ontwikkeling van PES te bereiken, en te voldoen aan remissiecriteria. Dit pleit voor het voortzetten van de DA-behandeling gedurende ten minste 2-3 jaar nadat op hypofyse-MRI geen tumorresten meer zichtbaar zijn. Daarom zijn wij van mening dat PES niet noodzakelijkerwijs remissie van microprolactinoom inhoudt,15,16 en dat dit wordt bevestigd door het feit dat PES werd waargenomen in 2 van de 20 gevallen die niet als genezen werden beschouwd.
Colao et al.12 suggereerden dat als tumorreductie van >50% werd waargenomen, DA-behandeling kon worden gestopt. Later merkten haar groep4 en andere auteurs1,13,14 echter op dat 1 jaar wachten na normalisatie van de MRI niet voldoende was om persisterende remissie te bereiken, en zij adviseerden dat de behandeling nog 2 of 3 jaar moest worden voortgezet. Arafah en Nasrallah17 bevelen aan ten minste 5 of 6 jaar te wachten alvorens te proberen de behandeling te staken.
Biswas et al.7 meldden een remissiepercentage van 36% bij 89 patiënten die werden behandeld met cabergoline of bromocriptine gedurende een gemiddelde periode van 3,1 jaar, en zij suggereerden ook dat de remissiepercentages waargenomen door Colao et al.12 overschat waren. In de studie van Kharlip et al.13 waarin de evolutie van 31 microprolactinomen werd beschreven, bereikte het recidiefpercentage 52% 15 maanden nadat de behandeling met cabergline werd stopgezet na 3,6 jaar te zijn voorgeschreven. De helft van de patiënten in remissie werd minder dan 15 maanden gevolgd en 64% van hen had persisterende tumorresten, hetgeen een hoger faalpercentage aangeeft. In een recente meta-analyse beoordeelden Dekkers et al.18 19 publicaties die in totaal 743 patiënten met hyperprolactinemie includeerden. Zij vonden dat remissie werd bereikt in 21% van de microprolactinomen en suggereerden een minimum van 3-5 jaar voortgezette DA-behandeling.
In onze serie waren leeftijd en PRL-spiegels op het moment van diagnose van hyperprolactinemie vergelijkbaar met die gerapporteerd door anderen.7,11,13 Jongere vrouwen bereikten eerder een MRI-normalisatie, hadden minder kans op het ontwikkelen van PES en voldeden 3 jaar eerder aan de remissiecriteria dan oudere vrouwen.
De meeste van onze patiënten werden behandeld met bromocriptine, omdat dit het oudste geneesmiddel is dat wordt gebruikt voor de medische behandeling van prolactinomen. Wanneer overgeschakeld werd op cabaergoline, werd niet eerder remissie bereikt en was de duur van de behandeling langer dan bij de patiënten die bromocriptine kregen. Dit zou kunnen worden geïnterpreteerd als een gevolg van de grotere werkzaamheid van bromocriptine, maar hierbij moet worden opgemerkt dat deze patiënten ook jonger waren. Verder zou men ook kunnen afleiden dat deze vrouwen een grotere resistentie vertoonden tegen bromocriptine, waardoor een langere behandelingsduur nodig was: een “niet-curatieve” behandeling met bromocriptine, en een “curatieve” behandeling met cabergoline.
Dit staat in contrast met eerdere publicaties waarin de superioriteit van cabergoline ten opzichte van bromocriptine aan de orde werd gesteld wat betreft de beheersing van hyperprolactinemie en het krimpen van de tumor.4,12,14 Wij menen echter dat wij door het retrospectieve karakter van onze studie niet in staat zijn definitieve conclusies te trekken ten aanzien van directe vergelijkingen tussen de twee geneesmiddelen.
Menopauze werd waargenomen bij 6 patiënten met normale MRI en bij 3 met persisterend tumorrestant; dit bevestigt dat menopauze niet noodzakelijk een prognostische factor is die remissie bepaalt, zoals ook door anderen is opgemerkt.11,12
Wij hebben geen significante verschillen in PRL-niveaus op de uitgangslijn waargenomen tussen patiënten die remissie bereikten en patiënten die dat niet deden, in overeenstemming met enkele eerdere rapporten,4,11-13,17 maar in tegenstelling tot andere.7
Enkele studies4 hebben onder de categorie microprolactinomen hypofysebeelden opgenomen waarin geen tumor werd waargenomen. Wij zijn echter van mening dat dit een verstorende factor is en daarom hebben wij deze mogelijkheid niet als een van onze inclusiecriteria beschouwd. In onze ervaring zijn gevallen met hyperprolactinemie en negatieve sellar imaging vaak te wijten aan het gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen, en niet aan microprolactinomen. Op deze wijze zou “spontane remissie” in feite kunnen worden toegeschreven aan het staken van het medicijn zelf.
Volledige normalisatie van hypofyse-beeldvorming lijkt geen noodzakelijk criterium te zijn voor het definiëren van remissie. Het is echter raadzaam dat ten minste 50% volumevermindering en normalisering van de PRL-spiegels worden bereikt met minimale doses DA voordat wordt geprobeerd de medische behandeling te staken.
Conclusies
In deze studie werken we duidelijker en eenduidiger indicaties uit voor het staken van de medische behandeling van microprolactinomen, en specificeren we de criteria die remissie definiëren. Beeldvorming van de hypofyse speelt een belangrijke rol, hoewel de beperkingen met betrekking tot gevoeligheid moeten worden erkend, en een normalisatie of ontwikkeling van PES niet ondubbelzinnig een volledige en aanhoudende genezing garandeert. Bij geselecteerde patiënten zonder symptomen en lage PRL-spiegels met minimale doses DA, zou persisterende beeldvorming van tumorresten werkelijk te wijten kunnen zijn aan fibreus weefsel zonder klinische relevantie.
Een levenslange behandeling is niet altijd noodzakelijk, hoewel in sommige gevallen langdurige regimes nodig kunnen zijn. In onze ervaring werd remissie bereikt bij 57,4% van de patiënten na het handhaven van DA gedurende een gemiddelde periode van 11,6±5,3 jaar. Bij geen van de vrouwen in onze studie werd remissie vóór 4 jaar bevestigd.
Wat betreft de klinische kenmerken die met remissie worden geassocieerd, was jongere leeftijd de enige factor die werd waargenomen om remissiepercentages te beïnvloeden.
Twee jaar zonder klinische symptomen en normale PRL-spiegels na het staken van de behandeling zijn redelijke criteria voor het definiëren van remissie. Controle op lange termijn blijft echter nodig, aangezien zelfs na 3 jaar recidief is beschreven.
Conflict of interest
De auteurs verklaren dat er geen sprake is van belangenconflicten.