While fractionated local radiotreatment of pineocytomas seems to be a safe and effective method with a local control rate of 100% in our small collective, lijkt intensivering van de therapie bij agressieve varianten van intermediaire pineocytomen en pineoblastomen noodzakelijk. Ondanks het kleine patiëntencohort ondersteunen de resultaten van deze analyse die van andere gepubliceerde series.

Invloed van exacte histologische gradering

In termen van algehele overleving en ziekteherval konden 3 van de 4 primair gediagnosticeerde patiënten met pineocytomen worden genezen met alleen lokale radiotherapie, terwijl curatie door alleen bestraling bij de meeste patiënten met pineoblastomen mislukte, zelfs in geval van CSI. In aanmerking nemend dat ook bij een van onze voor pineocytoma behandelde patiënten een spinale seeding optrad, hetgeen wijst op een agressievere tumorvariant, en dat bij twee van de verwezen patiënten met een pineoblastoma de diagnose pineocytoma al jaren eerder was gesteld, wordt de moeilijkheid en noodzaak van een exacte histologische classificatie voorafgaand aan de keuze van de behandeling, met inbegrip van de grootte van bestralingsvelden, eens te meer duidelijk. Zorgvuldige histopathologische classificatie is vereist om gemengde of intermediair getypeerde pineocytomen te identificeren. De exacte differentiatie van deze intermediair getypeerde pineocytomen, vroeger ook wel aangeduid als gemengd pineocytoma-pineoblastoom, blijft echter moeilijk. Na correlatie van histopathologische bevindingen en prognose van 66 patiënten met PPT hebben Jouvet et al een verdere differentiatie tussen de PPTIDs voorgesteld, waarbij die met minder dan 6 mitoses en positieve immunolabeling voor neurofilamenten (minder agressief) worden onderscheiden van die met 6 of meer mitoses en een gebrek aan neurofilament kleuring (agressiever).

In de pineocytoma patiënten van onze serie werd de histologische diagnose alleen bereikt door stereotactische biopsie, geen van de patiënten onderging een open resectie. Dit verhoogt de kans op misdiagnose, omdat in kleine weefselmonsters potentieel minder gedifferentieerde tumorcellen kunnen worden gemist. Dit kan ook het verschil verklaren tussen de vermoede goedaardige histologie en de agressieve effecten bij de hierboven vermelde patiënten. Het verkrijgen van een maximale hoeveelheid levensvatbaar weefsel voor pathologisch onderzoek is van cruciaal belang voor een nauwkeurige histologische diagnose van een pineocytoma.

Invloed van de uitgebreidheid van de ziekte

De invloed van de uitgebreidheid van de ziekte bij PNETs in de fossa posterior (b.v. medulloblastoma) is goed bekend, maar is minder goed bestudeerd voor sPNETs zoals PB. Fauchon et al. bevestigden echter eerder, dat ook bij PPTs het lokale tumorvolume een significante prognostische factor is. De grootte van de tumor beïnvloedde in de studie van Fauchon zowel de overleving als het risico van perioperatieve complicaties. Radicale chirurgie verbeterde de overleving niet significant, maar er werd wel een trend gezien naar een langere ziektevrije overleving na complete resectie. Voor kinderen met PB toonde een oudere studie van de children’s cancer group (CCG-921) een duidelijk negatief effect van M1+ bij presentatie . Niettemin merkten enkele auteurs op dat gunstige resultaten voor een subset van behandelde M+ patiënten mogelijk zijn . In onze analyse vertoonden de patiënten die aanvankelijk werden gepresenteerd met M+ ziekte een verminderde algehele overleving.

Reciderende Pineoblastomen

Beide patiënten die werden behandeld voor tumorrecidief na initiële behandeling met interstitiële brachytherapie overleden, ook al was de toegediende stralingsdosis vergelijkbaar met de dosis die was voorgeschreven in de primaire setting. Sommige nieuwere behandelingsprotocollen voor terugkerende sPNET gebruiken eerst chirurgie en chemotherapie om residuele ziekte te minimaliseren, gevolgd door hoge dosis chemotherapie en autologe stamcelredding als een mogelijke curatieve salvage behandeling . Tot nu toe zijn de overlevingsresultaten voor patiënten met recidiverende PB echter slecht gebleven, ook al lijkt curatie mogelijk te zijn (patiënten 9 en 10). Hierbij moet worden opgemerkt dat eerdere behandeling met interstitiële brachytherapie de mogelijkheid van latere bestraling met externe stralen in deze gevallen van tumorrecidief echter niet uitsloot.

Omwille van de zeldzame incidentie van PPT, analyseerden de meeste gepubliceerde series lange perioden retrospectief. Verschillen in workup, diagnose en behandelingsmodaliteiten zijn daarom onvermijdelijk en vergelijking van de gegevens over een lange periode is moeilijk. PPT zijn geen homogene histologische tumorentiteit. Volgens de WHO-classificatie van 2007 van tumoren van het centrale zenuwstelsel worden ze ingedeeld in 3 groepen: Pineocytomen, PPT met intermediaire differentiatie en pineoblastomen . Veel oudere gepubliceerde series onderscheidden PPT zelfs in slechts twee histologische subtypes, PC en PB. Er werden geen intermediair gedifferentieerde PPTs, geclassificeerd als WHO graad II-III tumoren, volgens het nieuwe WHO classificatiesysteem, gedocumenteerd. Aangezien er een grote pathologische variabiliteit is onder de PPT, is het moeilijk om algemene conclusies te trekken over hun gedrag. Lokale controle, de mogelijkheid tot zaadvorming in het cerebro-spinale vloeistofpad en de totale overleving varieert sterk onder het heterogene collectief van PPTIDs.

Onder de PPT worden pineocytomen beschouwd als de traagst groeiende met de meest gunstige totale 5-jaars overleving. Histologisch vertegenwoordigen zij WHO graad I tumoren. Bij patiënten die worden behandeld met chirurgie en/of radiochirurgie zijn 5-jaars overlevingspercentages tot 90% gerapporteerd. Publicaties over het gebruik van uitsluitend lokale gefractioneerde radiotherapie bij de behandeling van pineocytomen zijn zeldzaam. Er bestaan verschillende retrospectieve studies die de resultaten op lange termijn analyseren van patiënten die met radiochirurgie zijn behandeld. Deze studies leveren het bewijs dat radiochirurgie een vergelijkbaar veilige en zeer doeltreffende behandeling is voor PPT, zowel als instrument in een multidisciplinaire behandelingsbenadering, of als eenmalig middel in geselecteerde gevallen. De tumorgrootte neemt tot 70% af en er zijn zelfs volledige regressies beschreven, evenals uitstekende lokale tumorcontrolepercentages tot 100% voor kleine tumoren . In een oudere analyse met slechts vijf patiënten toonden Vaquero et al. aan dat postoperatieve bestraling na chirurgische verwijdering achterwege kan blijven, zelfs in geval van lokale invasie bij PPTs met neuronale differentiatie. Vooral in oudere studies gedroegen pineocytomen zich echter soms niet zo goedaardig als verwacht, vooral bij jongere patiënten . Ook bij onze vier patiënten met een pineocytoma ontwikkelde één patiënt een spinale seeding, wat wijst op een agressievere tumorvariant. Het verkrijgen van een maximale hoeveelheid weefselmonster is daarom van cruciaal belang bij verdenking van pineocytomen, om de kans op een histologische misdiagnose als mogelijke oorzaak voor dit agressieve gedrag te verkleinen. Kurisaka et al. konden aantonen, dat aanvullende radiotherapie de 5-jaars lokale overleving in PPTI’s verbetert van 83% tot 43%, mogelijk omdat in de gegevens die door de All Japan Brain Tumor Registry als PPT’s werden bijgehouden, mogelijk agressieve PPTIDS zijn opgenomen. Toch wordt nauwgezette follow-up met inbegrip van MRI van de neuraxis aanbevolen voor alle patiënten met PPT om recidief in een vroeg stadium op te sporen, aangezien succesvolle salvage therapie mogelijk is.

Pineoblastomen worden geclassificeerd als PNETs. De belangrijkste prognose-indicatoren voor PB lijken de histopathologische diagnose en de stadiëring van de neuraxis te zijn. Zoals andere PNETs hebben zij de neiging om op grote schaal uit te zaaien in de CSF-route. Zelfs het optreden van extra-neurale metastasen bij PB patiënten is beschreven. Aangezien PNETs vaak plaatselijk recidiveren, is het ook noodzakelijk nauwkeurige criteria voor plaatselijke RT-planning vast te stellen. In ons cohort hebben 2 patiënten met een primair pineoblastoom en beide patiënten met een pineoblastoomrecidief lokaal falen ontwikkeld. Tot op heden is er geen algemeen aanvaarde therapeutische aanpak bij de primaire behandeling van pineoblastomen. Dosisescalatie binnen de pineale tumor (b.v. via een deeltjes-therapie boost of precisie foton RT of radiochirurgie) is momenteel een van de behandelingsstrategieën die in klinische trials worden onderzocht. Uitstekende lokale controlepercentages bij patiënten die doses gelijkwaardig aan >50 Gy gefractioneerde bestraling kregen, in vergelijking met patiënten die met lagere doses werden behandeld, werden waargenomen door Schild et al . Maar zijn studie omvatte niet alleen PB-patiënten, maar ook patiënten met PPT met intermediaire differentiatie, gemengde tumoren en pineocytoma.

Patiënten ≤21 jaar worden gewoonlijk opgenomen in het HIT-2000 protocol, dat de bestralingstherapie stratificeert volgens het risicoprofiel. Bij M+ patiënten wordt bijvoorbeeld geïntensiveerde sandwichchemotherapie gecombineerd met hypergefractioneerde radiotherapie met lokale doses tot 40 Gy voor de gehele hersenen en de craniospinale as, en boosts tot 72 Gy lokaal. Gepubliceerde gegevens suggereren ook dat een gecombineerde behandeling bestaande uit resectie van de grove tumor, CSI en multi-agent chemotherapie correleert met een verbeterde overleving bij pediatrische pineoblastoma patiënten. Teneinde de door bestraling veroorzaakte late effecten te verminderen, onderzoeken andere groepen aan het risico aangepaste craniospinale radiotherapie als onderdeel van een multimodale behandelingsbenadering. Chintagumpala heeft bijvoorbeeld een studie uitgevoerd om de gebeurtenisvrije overleving (EFS) te schatten van patiënten met nieuw gediagnosticeerde supratentoriale PNETs die werden behandeld met risico-aangepaste CSI met extra bestraling van de primaire tumor en daaropvolgende hooggedoseerde chemotherapie ondersteund door stamcelredding. 7 van 16 ingeschreven patiënten hadden pineale PNETs, 5 van hen met hoog-risico ziekte gedefinieerd als metastatische ziekte in de hersenen of wervelkolom, of aanwezigheid van residuele ziekte >1,5 cm2. De patiënten kregen een aan het risico aangepaste CSI met 23,4 Gy in geval van M0 patiënten (“gemiddeld-risico patiënten”) en 36-39,6 Gy voor hoog-risico patiënten. Over het geheel genomen was de 5-jaars EFS voor alle 7 pineoblastoma-patiënten 54% met een totale overleving van 67%. De auteurs concluderen dat de doses voor de craniospinale as kunnen worden verlaagd in een subset van patiënten zonder de gebeurtenisvrije overleving in gevaar te brengen.