Door Caroline Helwick
November 25, 2017

CLINICIANEN ZIJN nu goed bekend met BRAF-mutaties in gevorderd melanoom, maar er is meer aan de hand met genomica bij deze ziekte dan het identificeren van BRAF en het voorschrijven van een BRAF-remmer.

Op de 2017 Debates and Didactics Conference, gehouden in Sea Island, Georgia, besprak Melinda L. Yushak, MD, MPH, van Emory University, mutaties buiten BRAF V600E – waar je ze kunt verwachten, hoe en wanneer je erop moet testen, en hoe je patiënten moet behandelen die ze hebben.

Mutatiefrequentie verschilt per plaats

MUTATIES ZIJN GEMEENSCHAPPELIJK in melanoom, en ze sluiten elkaar vaak uit. “Je vindt meestal maar één mutatie bij een patiënt,” zei ze, namelijk BRAF (50%), NRAS (13,25%), MEK1 (6%), KIT (2,6%), CTNNB1 (2%-3%), GNA11 (2%), of GNAQ (1%).

Meer dan 90% van de melanomen die in de kliniek worden gediagnosticeerd zijn cutaan. Cutane melanomen bevatten vaak BRAF mutaties (40%-50%) en in mindere mate NRAS mutaties (15%-20%). Af en toe worden ook KIT-mutaties gezien, meestal op zonbeschadigde plaatsen.

Veel minder vaak komen mucosale en acrale melanomen voor, d.w.z. laesies in vaginale, anale, sinonasale, en palmaire of plantaire zones. Bij deze patiënten zijn BRAF- en NRAS-mutaties zeldzaam, maar 15% tot 40% van de patiënten zal KIT-mutaties hebben.

Nog minder frequent zijn uveale melanomen, goed voor 5%. Meer dan 80% van deze patiënten heeft GNAQ of GNA11 mutaties, en zij hebben geen gerichte geneesmiddelen. De primaire uveale therapie is lokaal: brachytherapie, protonenbundel en enucleatie. In het algemeen is de algemene prognose slecht, met 5- en 10-jaar cumulatieve metastase percentages van 25% en 34%, respectievelijk. De mediane tijd tussen diagnose en overlijden is 6 maanden.

Surveillance in Uveal Melanoma

“UNLIKE ANDER CANCERS, metastatic disease in uveal melanoma goes almost exclusively to the liver. Dit is belangrijk wanneer je nadenkt over lokale behandelingsopties en wat voor soort bewaking je moet doen,” zei Dr. Yushak.

Bij het bepalen van de prognose is TNM-stadiëring (tumor, nodale, metastase) niet bijzonder nuttig, maar chromosomenanalyse is informatief, als volgt:

• BRCA1-geassocieerd eiwit (BAP1-gen), gelegen op chromosoom 3: monosomie wordt geassocieerd met slechte prognose.

• Chromosoom 8q: Gain wordt geassocieerd met slechte prognose.

• Chromosoom 6p: Gain wordt geassocieerd met betere overleving.

• Chromosoom 6q: Verlies wordt geassocieerd met betere overleving.

Polymerasekettingreactie (PCR)-gebaseerde genexpressieprofilering waarbij 15 verschillende genen worden getest, heeft uveaal melanoom in twee klassen kunnen indelen. Patiënten van klasse 1 hebben meer dan 95% kans om na 5 jaar vrij van metastase te zijn; patiënten van klasse 2 hebben echter minder dan 20% kans. Er worden pogingen ondernomen om klasse 1 patiënten verder te subclassificeren om te bepalen welke van hen tot de groep met goede prognose behoren (klasse 1A) en welke tot de 5% met slechtere uitkomsten (klasse 1B).

“Deze informatie is zeer nuttig bij het adviseren van patiënten in de kliniek, omdat het ons in staat stelt om hoog- en laagrisicopatiënten te stratificeren,” zei ze. “Klasse 1A-patiënten hoeven echt niet regelmatig een medisch oncoloog te zien omdat ze een laag risico op metastase hebben, maar klasse 2-patiënten moeten wel iemand zien, op zijn minst voor een gesprek over surveillance.”

Er is momenteel geen aanbeveling voor adjuvante therapie voor klasse 2-patiënten, maar dit is een actief onderzoeksgebied, voegde zij eraan toe.

Het bewakingsinterval blijft controversieel. Bij vroege detectie van oligometastatische ziekte zou gerichte interventie nuttig kunnen zijn, maar dit moet worden afgewogen tegen de kosten en het risico van vals-positieven. Goedkope opties voor screening, zoals leverfunctietests, hebben een lage sensitiviteit.

“Omdat uveal melanoom bijna uitsluitend naar de lever gaat, is ons algoritme voor klasse 2-patiënten surveillance om de 3 maanden, over het algemeen afgewisseld met een echografie van de lever,” zei ze.

Focus op BRAF

DE MEEST CRITIEKE mutatie in melanoom is natuurlijk BRAF. Meer dan 90% van de BRAF-mutaties bevinden zich bij codon 600; daarvan is meer dan 90% bij V600E; ongeveer 5% bij V600K; en een paar bij V600R, V600E2, of V600D.

“Ik zou ervoor pleiten dat al onze uitgezaaide melanoompatienten getest zouden moeten worden op mutaties.”

– Melinda L. Yushak, MD, MPH

Tweet deze quote

Het testen op BRAF-mutaties kan de uitkomst voor patiënten veranderen. “Er zijn verschillende behandelingsopties voor patiënten met bepaalde mutaties, en sommige hebben verbeteringen in de algehele overleving laten zien,” benadrukte Dr. Yushak. Drie BRAF/MEK-remmende combinaties zijn beschikbaar voor deze patiënten: vemurafenib (Zelboraf) plus cobimetinib (Cotellic), en dabrafenib (Tafinlar) plus trametinib (Mekinist) zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration; encorafenib plus binimetinib zijn in klinische studies.

Update over COMBI-trials

Geactualiseerde ANALYSE van de COMBI-trials heeft de meervoudige voordelen van dabrafenib plus trametinib bij patiënten met V600-mutaties bevestigd.

In COMBI-d was na 3 jaar 22% van de patiënten met de combinatie progressievrij, vergeleken met 12% die alleen dabrafenib kregen (hazard ratio = 0,71).1 Patiënten met normale lactaatdehydrogenase (LDH)-spiegels hadden 3-jaars progressievrije overleving van 27% met de combinatie versus 17% met alleen dabrafenib (HR = 0,70). Voor de subgroep met normale LDH en oligometastatische ziekte (≤ 3 laesies), waren deze cijfers respectievelijk 38% en 16% (HR = 0,53). Voor de algehele overleving waren de trends vergelijkbaar, waarbij de combinatie een 3-jaarsoverleving opleverde van 44% overall (HR = 0,75) en 62% onder patiënten met normale LDH en oligometastasen (HR = 0,63).

“Dit is een grote deal voor melanoom,” merkte ze op. “We blijven patiënten zien die 2 tot 3 jaar na de behandeling voordeel hebben van deze combinatie.”

Deze combinatie is ook effectief tegen hersenmetastasen, volgens de fase II COMBI-MB-studie, waar intracraniële respons optrad bij 44% tot 59% van de patiënten (afhankelijk van het cohort), en intracraniële ziektecontrolepercentages varieerden van 75% tot 88%.2

“Ze zagen een aantal vrij dramatische intracraniële reacties,” meldde Dr. Yushak. Voor de 76 patiënten die asymptomatisch waren, een goede prestatiestatus hadden en geen voorafgaande lokale therapie ondergingen, was het intracraniële responspercentage 58%, de mediane progressievrije overlevingspercentages waren 44% en 19%, respectievelijk.

De laagste respons – 44% – werd waargenomen bij patiënten met V600D-, K- en R-mutaties, “maar toch is 44% indrukwekkend,” merkte ze op. “Deze proef, hoewel met een beperkt aantal patiënten, geeft ons een andere optie voor de 50% tot 90% van onze patiënten die uitzaaiingen naar de hersenen ontwikkelen.”

Herbehandeling kan effectief zijn

PATIËNTEN DIE resistentie ontwikkelen tegen BRAF/MEK-remming – zoals de meeste doen – kunnen soms met succes worden herbehandeld met dezelfde geneesmiddelen, volgens een fase II-studie met 25 patiënten.3 Patiënten hadden een BRAF-remmer gekregen met of zonder een MEK-remmer en waren ten minste 12 weken van de behandeling af geweest. Retreatment met dabrafenib en trametinib leverde gedeeltelijke responsen op in 32% en stabiele ziekte in 40%.

“Zelfs patiënten die de BRAF/MEK-remmercombinatie hadden gekregen, hadden een respons op retreatment,” zei ze. “Dit zou een waardevol voordeel kunnen zijn bij sommige patiënten, vooral bij patiënten met snel progressieve ziekte of pijn.”

Mutaties in KIT

MUTATIES EN AMPLIFICATIES in KIT worden gezien in mucosaal, acraal, of chronisch zonbeschadigd melanoom. Deze patiënten kunnen reageren op een KIT-remmer. In een studie van in totaal 25 patiënten die imatinib kregen in een dosis van 400 mg per dag of meer, was de respons 29%, oplopend tot 54% bij patiënten met KIT-mutaties, terwijl geen van de patiënten met een KIT-gemuteerde ziekte reageerde.4

Op vergelijkbare wijze was in een studie van 42 patiënten met KIT-genmutaties die werden behandeld met nilotinib (Tasigna) in een dosis van 400 mg tweemaal daags, de respons 26%, en 48% bereikte een stabiele ziekte.5 Bijna alle patiënten met exon 11-mutaties reageerden op de behandeling. De mediane progressievrije overleving was 4,2 maanden, en de algehele overleving was 18 maanden.

Mutatie testen: Welke patiënten, welke testen?

“AL ONZE METASTATISCHE melanoompatiënten moeten worden getest op bruikbare mutaties,” stelde Dr. Yushak voor.

Er zijn aanvullende diagnostische tests beschikbaar voor vemurafenib – de cobas 4800 BRAF V600-mutatietest – en voor dabrafenib – de THxID-assay, die test op V600E en V600K. Beide zijn gebaseerd op PCR, maar uitgebreidere tests kunnen worden uitgevoerd met next-generation sequencing, waarmee alle relevante mutaties kunnen worden geïdentificeerd. Dit is belangrijk omdat patiënten met V600D- en V600R-mutaties baat kunnen hebben bij BRAF/MEK-remming, “en je zult ze missen met een PCR-gebaseerde test”, wees ze erop. ■

ONTHULLING: Dr. Yushak meldde geen belangenconflicten.

1. Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapie bij patiënten met metastatisch BRAF V600E/K-mutant melanoom: lange-termijn overleving en veiligheidsanalyse van een fase 3-studie. Ann Oncol 28:1631-1639, 2017.

2. Davies MA, Saiag P, Robert C, et al: Dabrafenib plus trametinib bij patiënten met BRAFV600-mutant melanoom hersenmetastasen (COMBI-MB): A multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 18:863-873, 2017.

3. Schreuer M, Jansen Y, Planken S, et al: Combinatie van dabrafenib plus trametinib voor BRAF- en MEK-remmer voorbehandelde patiënten met gevorderd BRAF V600-mutant melanoom: Een open-label, single arm, dual-centre, fase 2 klinische studie. Lancet Oncol 18:464-472, 2017.

4. Hodi SF, Corless CL, Giobbie-Hurder A, et al: Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. J Clin Oncol 31:3182-3190, 2013.

5. Lee SJ, Kim TM, Kim YJ, et al: Fase II-studie van nilotinib bij patiënten met gemetastaseerd maligne melanoom dat een KIT-genafwijking vertoont: Een multicenter studie van de Korean Cancer Study Group (UN10-06). Oncologist 20:1312-1319, 2015.