In dit nummer van Diabetes Care stelt Dr. Mayer Davidson voor dat het voorschrijven van metformine voor patiënten met prediabetes ongepast is (1). Wij zijn het daar niet mee eens. Hyperglykemie is een voortdurende risicofactor voor ongunstige gezondheidsuitkomsten. Zowel de mate als de duur van hyperglykemie zijn geassocieerd met de ontwikkeling en progressie van diabetische microvasculaire en macrovasculaire complicaties (2), en vroegtijdige agressieve behandeling van hyperglykemie bij zowel type 1 als type 2 diabetes levert levenslange gezondheidsvoordelen op (3,4). Wij zijn van mening dat Dr. Davidson’s benadering van waakzaam afwachten, “nauwlettend volgen en onmiddellijk metformine introduceren wanneer hun glycemie voldoet aan de criteria voor diabetes…,” niet adequaat is. Talrijke studies hebben aangetoond dat er een vertraging van 3-8 jaar optreedt tussen het begin en de diagnose van type 2 diabetes (5), en dat op het moment van de diagnose maar liefst 8-16% van de patiënten diabetische retinopathie heeft, 17-22% microalbuminurie, en 14-48% perifere polyneuropathie (6,7). Een recente epidemiologische analyse van nieuw ontstane diabetes in het Verenigd Koninkrijk toonde een statistisch significant verhoogd risico op microvasculaire complicaties bij diagnose aan bij personen bij wie eerder prediabetes was vastgesteld in vergelijking met personen met eerdere normale glucosetolerantie (aangepaste odds ratio van 1,76 voor retinopathie en 1,14 voor nefropathie) (8). Er is dus geen reden om personen met een hoog risico geen metformine te geven, een veilige, effectieve en kostenbesparende behandeling om de ontwikkeling van type 2 diabetes uit te stellen of te voorkomen.

Ten eerste bestudeerden het Diabetes Prevention Program (DPP) en de meeste andere grote diabetespreventiestudies personen met een extreem hoog risico op progressie naar type 2 diabetes (9). Om in aanmerking te komen, moesten de proefpersonen overgewicht of obesitas hebben en een verminderde glucosetolerantie (glucose na 2 uur na een orale glucosebelasting van 75 g van 140-199 mg/dL) en nuchtere hyperglykemie (nuchtere glucose 95-125 mg/dL). Zoals Dr. Davidson opmerkte, heeft een reeks consensuspanels pragmatische beslissingen genomen om eenvoudigere en meer algemeen gebruikte diagnostische criteria (HbA1c, nuchtere glucose) af te stemmen op verminderde glucosetolerantie zoals gedefinieerd door de orale glucosetolerantietest na 2 uur (1). Hoewel misschien vergelijkbare aantallen mensen met “prediabetes” worden geïdentificeerd, is het goed gedocumenteerd dat de nuchtere glucose- en HbA1c-criteria van de American Diabetes Association niet dezelfde mensen identificeren als de criteria die voor de inschrijving voor het DPP worden gebruikt. Vergeleken met het gouden standaard 2-h glucose criterium van 140-199 mg/dL, is nuchtere glucose van 100-125 mg/dL niet specifiek genoeg en resulteert in veel vals-positieve diagnoses, terwijl HbA1c van 5,7-6,4% niet sensitief genoeg is en resulteert in veel vals-negatieve diagnoses (10,11). Toepassing van leefstijl- of metforminetherapie op personen met een lager risico op type 2-diabetes zal de doeltreffendheid en kosteneffectiviteit van de therapie verminderen en kan, wat metformine betreft, de baten/risicoverhouding verlagen. Een benadering op basis van precisiegeneeskunde, waarbij metforminetherapie wordt gereserveerd voor personen met een hoog risico op progressie naar type 2-diabetes, is optimaal.

Ten tweede was er zelfs binnen de schijnbaar homogene DPP-studiepopulatie sprake van aanzienlijke heterogeniteit van het behandelingseffect. De DPP-onderzoeksgroep meldde dat metformine effectiever was bij deelnemers <60 jaar, met een BMI ≥35 kg/m2, met een grotere mate van nuchtere hyperglykemie, en bij vrouwen met een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus (12,13). Personen die voor behandeling met metformine worden geselecteerd, moeten een grote kans hebben om daarvan te profiteren. Deze benadering van de precisiegeneeskunde, “op baten gebaseerde behandeling op maat” genoemd, berekent de absolute risicovermindering van een individu als het verschil tussen het risico van het individu zonder behandeling en met behandeling (14). De DPP-onderzoeksgroep ontwikkelde risicovergelijkingen die gebruikmaken van klinische variabelen gemeten op de DPP-baseline om het risico van progressie naar diabetes te voorspellen en toonde aan dat de voordelen van metforminetherapie beperkt waren tot ongeveer de helft van de metforminebehandelingsgroep die een hoger risico liep op progressie naar type 2-diabetes (15). Hoewel het DPP dus heeft aangetoond dat metforminebehandeling werkt, kan het zich uitsluitend richten op geaggregeerde behandelingsresultaten leiden tot de onjuiste gevolgtrekking dat metforminebehandeling gelijke voordelen biedt aan iedereen die deze ontvangt. Gepersonaliseerde geneeskunde vereist inzicht in de heterogeniteit in behandelingseffecten, waardoor men voordelen en risico’s kan kwantificeren om een op voordelen gebaseerde behandeling op maat te vergemakkelijken en ervoor te zorgen dat de personen die zijn geselecteerd voor behandeling met metformine waarschijnlijk baat zullen hebben.

Derde, Dr. Davidson gebruikt gegevens van de DPP metformine washhout studie en van de Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) om te betogen dat omdat metformine mogelijk geen langdurige veranderingen in de pathofysiologie van prediabetes veroorzaakt, het niet zou moeten worden gebruikt voor diabetespreventie. Wij zijn het niet eens met dit argument. Antihypertensiva en lipidenverlagende therapieën zijn alleen effectief zolang zij worden voortgezet. Niemand zal beweren dat zij niet mogen worden gebruikt omdat hun effect op bloeddruk en cholesterol verdwijnt wanneer de behandeling wordt stopgezet. De complicaties en comorbiditeiten van diabetes zijn afhankelijk van de mate en duur van hyperglykemie. Computersimulatiemodellen hebben aangetoond dat metformine het ontstaan van diabetes met 3,4 jaar vertraagt en mogelijk zorgt voor een absolute vermindering van 8% van het risico op het ontwikkelen van type 2 diabetes over een periode van 30 jaar, waardoor de cumulatieve levenslange blootstelling aan glycemie wordt verminderd en daardoor de ontwikkeling van complicaties en de daarmee gepaard gaande vermindering van de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven worden vertraagd of voorkomen (16).

Ten vierde wordt het argument van Dr. Davidson dat “het gebruik van metformine … de medicijnkosten aanzienlijk zou verhogen voor zowel betalers als voor veel individuen” niet ondersteund door het bewijsmateriaal. Metformine is goedkoop, en economische analyses van de DPP en DPPOS hebben aangetoond dat in een intention-to-treat analyse over 10 jaar, metforminetherapie kostenbesparend is vergeleken met placebo – dat wil zeggen, het vermindert zowel de kosten als verbetert de gezondheidsuitkomsten (15). Het is redelijk om te verwachten dat selectief gebruik van metformine bij personen met de grootste kans op baat nog grotere kostenbesparingen zou opleveren.

Ten slotte willen we erop wijzen dat er in het hele land vraag is naar farmacotherapie om de gezondheid te verbeteren. In 2018 meldde 70% van de Amerikaanse bevolking in elke leeftijdsgroep dat ze voedingssupplementen gebruikten voor hun gezondheids- en wellnessvoordelen (17). De inkomsten uit de productie van vitaminen en voedingssupplementen in de VS bedroegen meer dan $ 32 miljard in 2019 (18). Veel van deze supplementen, waaronder kaneel, chroom, α-liponzuur en bittere meloen, worden specifiek op de markt gebracht voor diabetes en diabetespreventie. Het toestaan van de marketing en verkoop van deze onbewezen therapieën voor diabetespreventie en het ontzeggen van metformine aan personen met een hoog risico, een bewezen veilige, effectieve en kostenbesparende behandeling, is verkeerd.

Concluderend zijn wij van mening dat metformine selectief moet worden gebruikt om prediabetes te behandelen. De werkzaamheid, veiligheid en kosteneffectiviteit van metforminetherapie zijn aangetoond bij mensen met een zeer hoog risico. De zekerheid dat dezelfde gunstige effecten worden bereikt, is het grootst wanneer metforminetherapie wordt voorgeschreven aan personen die voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor de DPP. Gezien de heterogeniteit van het effect van de behandeling moet de behandeling met metformine ook worden beperkt tot personen die het hoogste risico lopen en er het meeste baat bij hebben, waaronder degenen die jonger, zwaarlijviger en hyperglykemischer zijn, of die een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes mellitus hebben. Wij verwerpen het argument van Dr. Davidson dat een vroegtijdige agressieve behandeling van prediabetes bij mensen met een zeer hoog risico op het ontwikkelen van diabetes geen voordeel oplevert als het onderliggende pathofysiologische proces niet wordt veranderd. Vroegtijdig gebruik van metformine kan het ontstaan van openlijke maar vaak niet herkende hyperglykemie vertragen, die microvasculaire en neuropathische complicaties veroorzaakt en in verband wordt gebracht met een verhoogd cardiovasculair risico. Door het uitstellen of voorkomen van het ontstaan van diabetes heeft metforminetherapie waarschijnlijk directe voordelen voor complicaties op de lange termijn en de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven.

• © 2020 by the American Diabetes Association