Leerdoelen
- Identificeer de tekenen van ontsteking en koorts en leg uit waarom ze optreden
- Uitleg de voordelen en risico’s van ontstekingsreacties
De ontstekingsreactie, of ontsteking, wordt in gang gezet door een cascade van chemische mediatoren en cellulaire reacties die kunnen optreden wanneer cellen beschadigd en gestresst zijn of wanneer ziekteverwekkers met succes de fysieke barrières van het aangeboren immuunsysteem doorbreken. Hoewel ontsteking meestal geassocieerd wordt met negatieve gevolgen van verwonding of ziekte, is het een noodzakelijk proces in zoverre het de rekrutering mogelijk maakt van de cellulaire verdediging die nodig is om ziekteverwekkers te elimineren, beschadigde en dode cellen te verwijderen, en herstelmechanismen in werking te stellen. Overmatige ontsteking kan echter resulteren in plaatselijke weefselschade en kan in ernstige gevallen zelfs dodelijk zijn.
Een acute ontsteking
Een vroege, zo niet onmiddellijke, reactie op weefselbeschadiging is acute ontsteking. Onmiddellijk na een verwonding zal vasoconstrictie van de bloedvaten optreden om het bloedverlies te minimaliseren. De mate van vasoconstrictie is gerelateerd aan de omvang van het vaatletsel, maar is meestal kortdurend. Vasoconstrictie wordt gevolgd door vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit, als direct gevolg van het vrijkomen van histamine uit de mestcellen. Verhoogde bloeddoorstroming en vasculaire permeabiliteit kunnen toxines en bacteriële producten op de plaats van verwonding of infectie verdunnen. Zij dragen ook bij tot de vijf waarneembare verschijnselen van de ontstekingsreactie: erytheem (roodheid), oedeem (zwelling), warmte, pijn en veranderde functie. Vasodilatatie en verhoogde vasculaire permeabiliteit worden ook geassocieerd met een instroom van fagocyten op de plaats van verwonding en/of infectie. Dit kan de ontstekingsreactie versterken omdat fagocyten ontstekingsbevorderende chemicaliën kunnen afgeven wanneer zij worden geactiveerd door cellulaire noodsignalen die vrijkomen van beschadigde cellen, door PAMP’s, of door opsonines op het oppervlak van ziekteverwekkers. Activering van het complementsysteem kan de ontstekingsreactie verder versterken door de productie van het anafylatoxine C5a. Figuur 1 illustreert een typisch geval van acute ontsteking op de plaats van een huidwond.
Figuur 1. (a) Mastcellen detecteren verwonding van nabijgelegen cellen en geven histamine af, waardoor een ontstekingsreactie op gang komt. (b) Histamine verhoogt de bloedstroom naar de plaats van de wond, en door de verhoogde vasculaire permeabiliteit kunnen vloeistof, eiwitten, fagocyten en andere immuuncellen het geïnfecteerde weefsel binnendringen. Deze gebeurtenissen resulteren in het opzwellen en rood worden van de verwonde plek, en de verhoogde bloedstroom naar de verwonde plek zorgt ervoor dat deze warm aanvoelt. Ontsteking gaat ook gepaard met pijn doordat deze gebeurtenissen de zenuwpijnreceptoren in het weefsel stimuleren. De interactie van de PRR’s van de fagocyten met cellulaire noodsignalen en PAMP’s en opsonines op het oppervlak van pathogenen leidt tot het vrijkomen van meer pro-inflammatoire chemicaliën, waardoor de ontstekingsreactie wordt versterkt.
Tijdens de ontstekingsperiode zorgt het vrijkomen van bradykinine ervoor dat de haarvaten verwijd blijven, waardoor weefsels met vocht worden overspoeld en oedeem ontstaat. Toenemende aantallen neutrofielen worden naar het gebied gerekruteerd om ziekteverwekkers te bestrijden. Terwijl de strijd voortwoedt, vormt zich pus uit de ophoping van neutrofielen, dode cellen, weefselvocht en lymfe. Na een paar dagen helpen macrofagen deze pus op te ruimen. Uiteindelijk kan het weefselherstel in het gewonde gebied beginnen.
Chronische ontsteking
Figuur 2. Een tuberkel is een granuloom in het longweefsel van een tuberculosepatiënt. In deze microfoto hebben witte bloedcellen (paars gekleurd) een met Mycobacterium tuberculosis geïnfecteerd weefselzakje omhuld. Granulomen komen ook voor bij vele andere vormen van ziekte. (credit: modificatie van werk van Piotrowski WJ, Górski P, Duda-Szymańska J, Kwiatkowska S)
Wanneer een acute ontsteking er niet in slaagt een infectieuze ziekteverwekker op te ruimen, kan een chronische ontsteking ontstaan. Dit resulteert vaak in een voortdurende (en soms vergeefse) strijd op lager niveau tussen het gastheerorganisme en de ziekteverwekker. Het gekwetste gebied kan oppervlakkig genezen, maar de ziekteverwekkers kunnen nog steeds aanwezig zijn in dieper gelegen weefsels, waardoor een voortdurende ontsteking wordt gestimuleerd. Bovendien kan chronische ontsteking betrokken zijn bij de progressie van degeneratieve neurologische ziekten zoals Alzheimer en Parkinson, hartziekten en uitgezaaide kanker.
Chronische ontsteking kan leiden tot de vorming van granulomen, door WBC’s omgeven en omhulde zakjes van geïnfecteerd weefsel. Macrofagen en andere fagocyten voeren een onsuccesvolle strijd om de ziekteverwekkers en dode celmaterialen binnen een granuloom te elimineren. Een voorbeeld van een ziekte die een chronische ontsteking veroorzaakt is tuberculose, die leidt tot de vorming van granulomen in longweefsel. Een tubercululair granuloom wordt een tuberkel genoemd (figuur 2). Tuberculose wordt meer in detail behandeld in Bacteriële infecties van de luchtwegen.
Chronische ontsteking wordt niet alleen in verband gebracht met bacteriële infecties. Chronische ontsteking kan een belangrijke oorzaak zijn van weefselschade door virale infecties. De uitgebreide littekenvorming die wordt waargenomen bij hepatitis C infecties en levercirrose is het gevolg van chronische ontsteking.
Denk er eens over
- Noem de vijf tekenen van ontsteking.
- Is een granuloom een acute of chronische vorm van ontsteking? Leg uit.
Chronisch oedeem
Figuur 3. Elephantiasis (chronisch oedeem) van de benen ten gevolge van filariasis. (credit: bewerking van werk van Centers for Disease Control and Prevention)
Naast granulomen kan chronische ontsteking ook leiden tot langdurig oedeem. Een aandoening die bekend staat als lymfatische filariasis (ook bekend als elephantiasis) is een extreem voorbeeld. Lymfatische filariasis wordt veroorzaakt door microscopisch kleine nematoden (parasitaire wormen) waarvan de larven door muggen tussen menselijke gastheren worden overgebracht. De volwassen wormen leven in de lymfevaten, waar hun aanwezigheid infiltratie door lymfocyten, plasmacellen, eosinofielen en trombocyten stimuleert (een aandoening die lymfangitis wordt genoemd). Door het chronische karakter van de ziekte kunnen uiteindelijk granulomen, fibrose en verstopping van het lymfestelsel ontstaan. Na verloop van tijd kunnen deze blokkades verergeren door herhaalde infecties gedurende tientallen jaren, wat leidt tot een huid die verdikt is met oedeem en fibrose. Lymfe (extracellulaire weefselvloeistof) kan uit de lymfatische gebieden en terug in de weefsels stromen, wat extreme zwelling veroorzaakt (figuur 3). Secundaire bacteriële infecties volgen vaak. Omdat het om een ziekte gaat die door een parasiet wordt veroorzaakt, is eosinofilie (een dramatische stijging van het aantal eosinofielen in het bloed) kenmerkend voor een acute infectie. Deze toename van antiparasiet granulocyten is echter in veel gevallen niet voldoende om de infectie op te heffen.
Lymfatische filariasis treft naar schatting 120 miljoen mensen wereldwijd, vooral geconcentreerd in Afrika en Azië. Verbeterde sanitaire voorzieningen en muggenbestrijding kunnen de overdracht verminderen.
Koorts
Koorts is een ontstekingsreactie die verder reikt dan de plaats van de infectie en het hele lichaam treft, wat resulteert in een algemene stijging van de lichaamstemperatuur. De lichaamstemperatuur wordt normaal geregeld en op peil gehouden door de hypothalamus, een anatomisch deel van de hersenen dat de homeostase in het lichaam handhaaft. Bepaalde bacteriële of virale infecties kunnen echter resulteren in de productie van pyrogenen, chemische stoffen die de “thermostaatinstelling” van de hypothalamus effectief veranderen, zodat de lichaamstemperatuur stijgt en koorts wordt veroorzaakt. Pyrogenen kunnen exogeen of endogeen zijn. Het endotoxine lipopolysaccharide (LPS), geproduceerd door gramnegatieve bacteriën, is bijvoorbeeld een exogeen pyrogeen dat de leukocyten ertoe kan aanzetten endogene pyrogenen vrij te geven zoals interleukine-1 (IL-1), IL-6, interferon-γ (IFN-γ) en tumornecrosefactor (TNF). In een cascade-effect kunnen deze moleculen vervolgens leiden tot het vrijkomen van prostaglandine E2 (PGE2) uit andere cellen, waardoor de hypothalamus wordt gereset om koorts te initiëren (figuur 4).
Figuur 4. De rol van de hypothalamus in de ontstekingsreactie. Macrofagen herkennen ziekteverwekkers in een gebied en geven cytokinen af die ontsteking veroorzaken. De cytokinen sturen ook een signaal via de nervus vagus naar de hypothalamus.
Net als andere vormen van ontsteking versterkt koorts de aangeboren immuunafweer door leukocyten te stimuleren ziekteverwekkers te doden. De stijging van de lichaamstemperatuur kan ook de groei van veel ziekteverwekkers remmen, aangezien menselijke ziekteverwekkers mesofielen zijn met een optimale groei rond 35 °C (95 °F). Bovendien suggereren sommige studies dat koorts ook het vrijkomen van ijzerafbrekende verbindingen uit de lever kan stimuleren, waardoor microben die voor hun groei afhankelijk zijn van ijzer, worden uitgehongerd.
Tijdens koorts kan de huid bleek lijken door vasoconstrictie van de bloedvaten in de huid, die wordt bemiddeld door de hypothalamus om de bloedstroom weg te leiden van de extremiteiten, waardoor het verlies van warmte wordt geminimaliseerd en de kerntemperatuur wordt verhoogd. De hypothalamus stimuleert ook het rillen van de spieren, een ander doeltreffend mechanisme om warmte op te wekken en de kerntemperatuur te verhogen.
De crisisfase treedt op wanneer de koorts uitbreekt. De hypothalamus stimuleert vasodilatatie, wat resulteert in een terugkeer van de bloedstroom naar de huid en een daaropvolgende afgifte van warmte aan het lichaam. De hypothalamus stimuleert ook het zweten, waardoor de huid afkoelt wanneer het zweet verdampt.
Hoewel een laag koortsniveau een individu kan helpen een ziekte te overwinnen, kan deze immuunrespons in sommige gevallen te sterk zijn, waardoor weefsel- en orgaanschade ontstaat en, in ernstige gevallen, zelfs de dood. De ontstekingsreactie op bacteriële superantigenen is één scenario waarin zich levensbedreigende koorts kan ontwikkelen. Superantigenen zijn bacteriële of virale eiwitten die een overmatige activatie van T-cellen van de specifieke adaptieve immuunafweer kunnen veroorzaken, evenals een overmatige afgifte van cytokinen die de ontstekingsreactie overstimuleert. Staphylococcus aureus en Streptococcus pyogenes kunnen bijvoorbeeld superantigenen produceren die respectievelijk toxisch shocksyndroom en roodvonk veroorzaken. Beide aandoeningen kunnen gepaard gaan met zeer hoge, levensbedreigende koorts van meer dan 42 °C.
Denk er eens over
- Uitleg het verschil tussen exogene en endogene pyrogenen.
- Hoe remt koorts ziekteverwekkers?
Clinical Focus: Angela, Resolutie
Dit voorbeeld sluit Angela’s verhaal af dat begon in de Inleiding, Chemische afweer en Cellulaire afweer.
Gezien de vroegtijdige dood van haar vader vermoedt Angela’s arts dat zij erfelijk angio-oedeem heeft, een genetische aandoening die de functie van C1-remmingseiwit aantast. Patiënten met deze genetische afwijking kunnen af en toe aanvallen van zwelling in verschillende delen van het lichaam hebben. In Angela’s geval is de zwelling opgetreden in de luchtwegen, wat tot ademhalingsmoeilijkheden heeft geleid. Zwelling kan ook optreden in het maagdarmkanaal, met buikkrampen, diarree en braken tot gevolg, of in de spieren van het gezicht of de ledematen. Deze zwelling reageert soms niet op behandeling met steroïden en wordt vaak verkeerd gediagnosticeerd als een allergie.
Omdat er drie typen van erfelijk angio-oedeem bestaan, geeft de arts opdracht tot een meer specifiek bloedonderzoek naar de niveaus van C1-INH, alsmede een functionele test van Angela’s C1-remmers. De resultaten wijzen erop dat Angela type I erfelijk angio-oedeem heeft, dat 80% tot 85% van alle gevallen uitmaakt. Deze vorm van de aandoening wordt veroorzaakt door een tekort aan C1-esteraseremmers, de eiwitten die normaal helpen de activering van het complementsysteem te onderdrukken. Wanneer deze eiwitten deficiënt of niet functioneel zijn, kan overstimulatie van het systeem leiden tot de productie van ontstekingsanafylatoxinen, wat resulteert in zwelling en vochtophoping in weefsels.
Er is geen genezing voor erfelijk angio-oedeem, maar tijdige behandeling met gezuiverd en geconcentreerd C1-INH van bloeddonoren kan effectief zijn en tragische uitkomsten zoals die van Angela’s vader voorkomen. Een aantal therapeutische geneesmiddelen, die momenteel zijn goedgekeurd of zich in een laat stadium van proeven bij mensen bevinden, kunnen in de nabije toekomst ook als opties voor behandeling worden beschouwd. Deze geneesmiddelen werken door het remmen van ontstekingsmoleculen of de receptoren voor ontstekingsmoleculen.
Gelukkig werd Angela’s aandoening snel gediagnosticeerd en behandeld. Hoewel ze in de toekomst nog meer episoden kan ervaren, is haar prognose goed en kan ze een relatief normaal leven verwachten, op voorwaarde dat ze behandeling zoekt bij het begin van de symptomen.
Key Concepts and Summary
- Ontsteking is het resultaat van de collectieve reactie van chemische mediatoren en cellulaire afweer op een verwonding of infectie.
- Acute ontsteking is van korte duur en gelokaliseerd op de plaats van de verwonding of infectie. Chronische ontsteking treedt op wanneer de ontstekingsreactie niet succesvol is, en kan resulteren in de vorming van granulomen (bijv. bij tuberculose) en littekenvorming (bijv. bij hepatitis C virusinfecties en levercirrose).
- De vijf kardinale tekenen van ontsteking zijn erytheem, oedeem, warmte, pijn, en veranderde functie. Deze zijn grotendeels het gevolg van aangeboren reacties die een verhoogde bloedstroom naar het gewonde of geïnfecteerde weefsel trekken.
- Koorts is een systeembreed teken van ontsteking dat de lichaamstemperatuur doet stijgen en de immuunrespons stimuleert.
- Zowel ontsteking als koorts kunnen schadelijk zijn als de ontstekingsreactie te hevig is.
Meerkeuze
Welke verwijst naar zwelling als gevolg van ontsteking?
- erytheem
- oedeem
- granuloom
- vasodilatatie
Welke vorm van ontsteking treedt op op de plaats van een verwonding of infectie?
- acute
- chronic
- endogene
- exogene
Vul in de blanco
A(n) ________ is een ommuurd gebied van geïnfecteerd weefsel dat een chronische ontsteking vertoont.
De ________ is het deel van het lichaam dat verantwoordelijk is voor het regelen van de lichaamstemperatuur.
Warmte en roodheid, of ________, treden op wanneer de kleine bloedvaten in een ontstoken gebied verwijden (opengaan), waardoor meer bloed veel dichter bij het huidoppervlak komt.
Think about It
Differentieer exogene en endogene pyrogenen, en geef een voorbeeld van elk.
Critical Thinking
Als een gramnegatieve bacteriële infectie de bloedbaan bereikt, kunnen grote hoeveelheden LPS in het bloed vrijkomen, wat resulteert in een syndroom dat septische shock wordt genoemd. De dood als gevolg van septische shock is een reëel gevaar. De overweldigende immuun- en ontstekingsreacties die optreden bij septische shock kunnen leiden tot een gevaarlijke daling van de bloeddruk; intravasculaire bloedstolling; ontwikkeling van trombi en emboli die bloedvaten blokkeren, wat leidt tot weefselsterfte; falen van meerdere organen; en overlijden van de patiënt. Identificeer en karakteriseer twee tot drie therapieën die nuttig zouden kunnen zijn bij het stoppen van de gevaarlijke gebeurtenissen en uitkomsten van septische shock als deze eenmaal is begonnen, gegeven wat je in dit hoofdstuk hebt geleerd over ontsteking en aangeboren immuniteit.
In Lubeck, Duitsland, kreeg een groep van 251 zuigelingen in 1930 per ongeluk een bedorven vaccin tegen tuberculose toegediend dat levende Mycobacterium tuberculosis bevatte. Dit vaccin werd oraal toegediend, waardoor de zuigelingen rechtstreeks aan de dodelijke bacterie werden blootgesteld. Veel van deze zuigelingen liepen tuberculose op, en sommigen stierven. 44 van de kinderen hebben echter nooit tuberculose opgelopen. Welke aangeboren afweer, gebaseerd op uw kennis van het aangeboren immuunsysteem, zou M. tuberculosis voldoende kunnen hebben geremd om te voorkomen dat deze zuigelingen de ziekte zouden oplopen?
- Centers for Disease Control and Prevention. “Parasieten-Lymfatische Filiariasis.” 2016. http://www.cdc.gov/parasites/lymphaticfilariasis/gen_info/faqs.html. ↵
- N. Parrow et al. “Sequestration and Scavenging of Iron in Infection.” Infection and Immunity 81 no. 10 (2013):3503-3514 ↵
.