Abstract

Migraine wordt beschouwd als een neurovasculaire aandoening waarbij dilatatie van cerebrale slagaders optreedt. Donoren van stikstofmonoxide (NO) induceren verwijding van cerebrale en extracraniële slagaders en migraine, maar NO heeft verschillende werkingsmechanismen naast zijn cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP)-gemedieerde vasodilatatie. Wij onderzochten of sildenafil (Viagra®), een selectieve remmer van cGMP-hydrolyserende fosfodiësterase 5 (PDE5), die uitsluitend werkt door het verhogen van cGMP, migraine en dilatatie van cerebrale slagaders kan induceren. Wij includeerden 12 patiënten met migraine zonder aura in deze dubbelblinde, placebo-gecontroleerde cross-over studie, waarin placebo of sildenafil 100 mg oraal werd toegediend op twee verschillende dagen. De snelheid van de bloedstroom in de middelste cerebrale slagader (Vmca) werd geregistreerd door transcraniële Doppler ultrasonografie en de regionale cerebrale bloedstroom in het territorium van de middelste cerebrale slagader (rCBFmca) werd gemeten met SPECT (single photon emission computed tomography) en xenon 133 inhalatie. Radiale en temporale slagader diameters werden onderzocht met behulp van hoge-frequentie ultrasonografie. Hoofdpijnreactie, gevoeligheid van de pericraniale spieren, bloeddruk en hartslag werden herhaaldelijk gemeten. Wij vonden dat een migraineaanval werd opgewekt door sildenafil bij 10 van de 12 migrainepatiënten en door placebo bij twee van de 12 patiënten (P = 0,01). Vmca (P = 0,1) en rCBFmca (P = 0,93) bleven onveranderd na sildenafil. Temporale (P = 0,47) en radiale (P = 0,87) slagader diameter en pericraniale tederheid (P = 0,16) werden niet beïnvloed door sildenafil. De systolische en diastolische bloeddruk waren onveranderd, maar de hartfrequentie nam toe van gemiddeld 62 ± 2 tot 74 ± 3 slagen/min (P = 0,01) na sildenafil. Onze resultaten tonen aan dat migraine geïnduceerd kan worden via een cGMP-afhankelijk mechanisme, en we tonen voor het eerst aan dat dit gebeurt zonder initiële verwijding van de midden cerebrale slagader. Wij stellen voor dat het uitlokkende mechanisme zich mogelijk bevindt in de perivasculaire sensorische zenuwuiteinden of in de hersenstam. Andere werkingsplaatsen zijn echter ook mogelijk en toekomstige studies zijn nodig om dit op te helderen. Bij het klinisch gebruik van sildenafil moeten patiënten met migraine worden geïnformeerd over het risico van migraineaanvallen.

Inleiding

De zoektocht naar nieuwe oorzakelijke mechanismen betrokken bij migraine is afhankelijk van studies uitgevoerd bij patiënten, aangezien er geen gevalideerd diermodel bestaat. De studie van spontane aanvallen is echter moeilijk en kan meestal pas uren na het begin worden uitgevoerd. Dit bemoeilijkt de interpretatie van de oorzakelijke rol van abnormale bevindingen. De studie van experimentele migraine-inductie daarentegen kan belangrijke mechanismen aan het licht brengen die betrokken zijn bij het ontstaan van de aanval.

Glyceryltrinitraat (GTN), een prodrug voor stikstofmonoxide (NO), induceert migraineaanvallen die niet te onderscheiden zijn van spontane aanvallen bij ∼80% van de migrainepatiënten (Thomsen et al., 1994). Behandeling van spontane migraineaanvallen met een remmer van stikstofoxidesynthases, de enzymen die de productie van NO katalyseren, is effectief bij 60% van de patiënten (Lassen e.a., 1997). In dierproeven gaat infusie van GTN gepaard met ontstekingsveranderingen in de hersenvliezen en versterkt het de expressie van het onmiddellijke vroege gen c-fos in de nucleus caudalis van de nervus trigeminus in de hersenstam (Jones et al., 2001; Reuter et al., 2001). Het is dus mogelijk dat NO niet alleen de migraineaanval inleidt, maar ook betrokken is bij de voortplanting van de pijn gedurende de aanval.

Ook zijn er aanwijzingen voor een wisselwerking tussen NO en de neurotransmitter calcitonine-gen-gerelateerd peptide (CGRP), waarvan is vastgesteld dat het vrijkomt tijdens migraineaanvallen (Goadsby et al., 1990) op het niveau van de cyclische nucleotiden, en er wordt gesuggereerd dat de vaatverwijdende effecten van NO en CGRP op dit niveau op elkaar inwerken (Gray and Marshall, 1992; Wei et al., 1992; Pelligrino and Wang, 1998). Deze verbanden worden echter nog besproken en onderzocht, en hun rol bij de inductie van migraine is nog niet volledig opgehelderd.

Het belangrijkste effect van NO is het activeren van intracellulair oplosbaar guanylaatcyclase en daarmee het katalyseren van de vorming van cyclisch guanosinemonofosfaat (cGMP). NO heeft echter nog een aantal andere werkingen, zoals binding aan ionenkanalen, activering van fosfokinasen, en mogelijk rechtstreekse activering van nociceptieve zenuwvezels via de vorming van vrije radicalen zoals hydroxylionen (Garthwaite en Boulton, 1995). Welke van deze mechanismen bij migraine het belangrijkst zijn, moet nog blijken.

Om deze vraag te beantwoorden hebben wij een dubbelblind cross-over onderzoek uitgevoerd waarbij het effect van placebo werd vergeleken met dat van sildenafil (Viagra®), een zeer selectieve remmer van fosfodiësterase 5 (PDE5), het belangrijkste enzym dat verantwoordelijk is voor de afbraak van cGMP. Remming van dit enzym leidt tot accumulatie van cGMP, en het effect van sildenafil bootst derhalve één van de effecten van NO na (activering van oplosbaar guanylaatcyclase en verhoogde cGMP-vorming), maar niet de andere effecten. Onze studie gaf een duidelijk antwoord op deze vraag en veranderde ook, onverwacht, onze kijk op de betekenis van de initiële verwijding van de middelste cerebrale slagader bij migraine.

Methoden

Patiënten en studieopzet

Dit was een dubbelblind, gerandomiseerd, placebogecontroleerd cross-over onderzoek waarin migrainepatiënten tweemaal met een tussenpoos van ten minste 1 week een dosis van ofwel sildenafil (Viagra, Pfizer A/S, Ballerup, Denemarken) 100 mg ofwel placebo in een niet-transparante gelatinecapsule ontvingen. Een verpleegster die verder niet bij de studie betrokken was, organiseerde de randomisatie, waarbij de helft van de patiënten sildenafil zou krijgen en de andere helft placebo op de eerste dag. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van het district Kopenhagen en de Deense gezondheidsautoriteiten en werd uitgevoerd volgens de Verklaring van Helsinki II. Alle patiënten werden gerekruteerd in het Deense hoofdpijncentrum en gaven geïnformeerde toestemming voor inclusie. Het doel was 12 patiënten te includeren die leden aan migraine zonder aura. Ze hadden een aanvalsfrequentie tussen één en drie per 6 weken en niet meer dan 6 dagen spanningshoofdpijn per maand. Ze waren verder gezond, hadden een lichaamsgewicht tussen 60 en 90 kg en hadden geen dagelijkse inname van medicatie behalve voorbehoedsmiddelen. In totaal kwamen 17 patiënten in aanmerking voor deelname, maar vijf patiënten (twee mannen en drie vrouwen) haakten af na de eerste dag van het onderzoek en werden vervangen, zodat er 12 patiënten overbleven die het onderzoek voltooiden (12 vrouwen). Zij hadden een gemiddelde leeftijd van 37,3 ± SEM, 3,2 jaar en een gemiddeld lichaamsgewicht van 69 ± 2,8 kg. Drie van de afvallers wensten niet verder te gaan, wegens inductie van een ernstige migraineaanval op de eerste studiedag, twee na sildenafil en één na placebo. Eén had last van naaldangst en kon de eerste studiedag (placebo) niet afmaken wegens hyperventilatie, en één had een aanval van milde syncope na placebo aan het einde van de eerste onderzoeksdag en wenste niet terug te keren.

Op de onderzoeksdagen maten we de uitgangswaarden na 30 min rust en werd de proefpersoon voor observatie en metingen in rugligging in een rustige omgeving gehouden gedurende een periode van 180 min. SPECT (single photon emission computed tomography) acquisities werden uitgevoerd op de basislijn en op 60 en 120 min. De volgende metingen werden uitgevoerd op de basislijn en om de 15 min gedurende 180 min: transcraniële Doppler ultrasonografie (TCD), radiale en temporale slagader diameter; bloeddruk; hartslag; en hoofdpijn score. Bij één patiënt was het niet mogelijk om de cerebrale bloedstroom (CBF) en de diameter van de temporale slagader op beide studiedagen te meten vanwege technische problemen.

Hoofdpijnregistraties

De intensiteit van de hoofdpijn werd gescoord op een verbale schaal van 0 tot 10, waarbij 1 staat voor een zeer lichte hoofdpijn (inclusief een drukkend of kloppend gevoel), 5 voor een hoofdpijn van matige intensiteit en 10 voor de ergst mogelijke hoofdpijn (Iversen et al., 1989). Hoofdpijnkenmerken, locatie, bijwerkingen en inname van medicatie werden geregistreerd en alle proefpersonen gingen thuis elk uur door met deze opnames tot 13 uur na toediening van het geneesmiddel.

Transcraniële Doppler ultrasonografie

Een tijdgemiddeld gemiddelde van de maximale bloedsnelheid in de middelste cerebrale slagader (Vmca) werd bilateraal geregistreerd door TCD (2 MHz, Multidop X Doppler; DWL, Sipplingen, Duitsland) met gelijktijdige end-tidal CO2 (PetCO2)-metingen. Het gemiddelde van vier metingen, die elk ongeveer vier hartcycli omvatten over een interval van 30 s, werd gebruikt. Een vast punt voor de meting van Vmca werd gekozen langs de middelste cerebrale slagader, en werd gedurende het onderzoek bij elk individu gebruikt (Kruuse et al., 2000). De middelste cerebrale slagader werd gekozen voor meting vanwege de betere reproduceerbaarheid dan metingen in de achterste of voorste cerebrale slagaders, zoals aangetoond in eerdere methodologische studies (Thomsen en Iversen, 1993) en omdat het tijdsbestek voor de metingen slechts metingen in één set slagaders tijdens de studie toeliet. Er zijn geen technieken beschikbaar voor het meten van de diameter van de piële arteriën. Alleen patiënten met migraine zonder aura werden bestudeerd, en dus was de achterste cerebrale slagader niet van groot belang in deze studie, gezien de slechtere reproduceerbaarheid van de meting.

SPECT

Metingen van CBF werden uitgevoerd door middel van xenon 133 inhalatie en single photon emissie computertomografie (SPECT), met behulp van een aan de hersenen aangepaste camera (Ceraspect; DSI, Waltham, MA, USA) met een stationair ringvormig NaI kristal en een snel roterend collimator systeem, en een dynamisch protocol van 133Xe inhalatie met gebruikmaking van het Kanno-Lassen algoritme (Kanno en Lassen, 1979; Kruuse et al., 2000). We gebruikten een Datex Normocap 200 (Dameca, Rødovre, Denemarken) voor PeCO2 metingen en een Ceretronic (Xenon Administration System XAS SM 32C; Randers, Denemarken) voor 133Xe toediening. De gemiddelde regionale CBF (rCBF) in het perfusiegebied van de middelste cerebrale slagader (rCBFmca) voor elke zijde werd berekend. Aangezien er geen veranderingen waren wanneer de twee zijden afzonderlijk werden geanalyseerd, werd het gemiddelde van de linker en rechter rCBFmca gebruikt. Globale CBF (gCBF) werd ook berekend.

Diameters van temporale en radiale slagaders

We maten de diameter van de frontale tak van de oppervlakkige temporale slagader en de diameter van de radiale slagader proximaal aan de distale volaire polsplooi met behulp van een hoge-resolutie ultrageluidapparaat (Dermascan C; Cortex Technology, Hadsund, Denemarken) (20 MHz, bandbreedte 15 MHz) (Nielsen et al., 1993). Er werden markeringen op de huid getekend om ervoor te zorgen dat de herhaalde metingen op dezelfde plaats werden uitgevoerd en om de reproduceerbaarheid van de metingen van dag tot dag te garanderen.

Tenderness score

De gevoeligheid van de pericraniale spieren werd geregistreerd door bilaterale palpatie van acht paar spier- en peesaanhechtingen (kauwspier, temporale, frontale, sternocleidomastoideus- en trapeziusspieren, coronoideus- en mastoideusuitsteeksels, en nekspieraanhechtingen) volgens het Total Tenderness Scoring-systeem op een vierpuntsschaal (0-3) (Langemark en Olesen, 1987).

Statistieken

Alle waarden worden weergegeven als gemiddelde ± standaardfout van het gemiddelde (SEM), en P < 0,05 werd als significant beschouwd.

De steekproefgrootte werd gekozen op basis van resultaten van soortgelijke eerdere studies die door onze groep werden uitgevoerd en die inductie van migraine aantoonden bij acht van de 10 patiënten na toediening van NO-donors en bij één van de 10 na placebo, en veranderingen in cerebrale hemodynamische parameters van ten minste 5-10% (Thomsen et al, 1994). Primaire uitkomstmaten waren de inductie van migraine vergelijkbaar met een gewone migraineaanval, geanalyseerd met de McNemar-test.

De totale gevoeligheid en hoofdpijnscores werden uitgezet tegen de tijd, en het gebied onder de curve en de piekresponsen werden vergeleken met de Wilcoxon rank sum-test.

Het berekende gebied onder de curve werd gekozen als de samenvattende maat bij het analyseren van verschillen in respons (Vmca, CBF, rCBFmca, slagader diameters, bloeddruk, hartslag, PeCO2) tussen behandelingen, en de waarden werden vergeleken met behulp van de gepaarde t-test. Veranderingen in de tijd voor elke variabele op elke behandelingsdag werden geanalyseerd door twee-weg variantieanalyse met de factoren tijd en onderwerp, en de analyse werd herhaald voor elke afzonderlijke variabele (Statgraphics 3.3, Manogistics Inc, Rockville, MD, USA).

Op de placebodag kreeg één patiënt migraine tijdens het onderzoek en moest hij reddingsmedicatie nemen op 90 min. Gegevens na dit tijdstip op de placebodag werden uitgesloten van verdere analyse.

Resultaten

Een dosis van 100 mg sildenafil induceerde symptomen vergelijkbaar met de gebruikelijke migraineaanvallen van de patiënt bij 10 van de 12 patiënten die leden aan migraine zonder aura. Negen van deze patiënten voldeden aan de criteria voor migraine zonder aura van de International Headache Society, en één patiënt nam migraine medicatie voordat volledig aan deze criteria werd voldaan (tabel 1). Na placebo werd migraine zonder aura geïnduceerd bij twee van de 12 patiënten. Sildenafil induceerde dus significant meer migraineaanvallen dan placebo (P = 0,01). Alle patiënten gaven aan dat de symptomen vergelijkbaar waren met die van hun gebruikelijke migraineaanval. Eén patiënt meldde milde voorbijgaande hoofdpijn op beide dagen en één meldde geen hoofdpijn op beide dagen. De mediane tijd tot de piek hoofdpijn score was 4,5 uur na toediening van sildenafil. De hoofdpijnintensiteit nam langzaam toe in de loop van de tijd. De mediane piek hoofdpijn score tijdens de eerste 3 uur was 0 (range 0-8) na placebo en 1 (range 0-9) na sildenafil (P = 0,61). Voor de totale observatieperiode van 13 uur na sildenafil toediening, was de mediane piek hoofdpijn score 0 (range 0-9) voor placebo en 6,5 voor sildenafil (range 0-10) (P = 0,02) (Fig. 1B). Het gebied onder de hoofdpijncurve verschilde significant tussen de placebo- en sildenafilbehandelingen (P < 0,005).

Negen patiënten namen medicatie om hun migraineaanval te behandelen en één probeerde door de aanval heen te slapen. Alle patiënten behalve één reageerden goed op hun gebruikelijke migrainebehandeling, die meestal een triptan was (tabel 1). Na sildenafil meldde één patiënt zeer kortdurende hartkloppingen, vier patiënten klaagden over neusverstopping, negen patiënten voelden zich warm in het gezicht of lichaam en alle patiënten vertoonden objectieve blozen. Na placebo hadden acht patiënten objectieve flushing en zes meldden een gevoel van warmte; geen van hen had neusverstopping of palpitaties.

gCBF (P = 1,0) en rCBFmca (P = 0,93) verschilden niet tussen sildenafil en placebo. De basislijn rCBFmca was 49,1 ± 2,1 ml/100 g hersenweefsel/min op de dag van placebo en 49,4 ± 1.7 ml/100 g hersenweefsel/min op de dag van sildenafil. PeCO2 (P = 0,18) en Vmca (P = 0,1) verschilden niet tussen placebo en sildenafil en was onveranderd vergeleken met de uitgangswaarde (P = 0,4 op beide dagen voor PeCO2; P = 0,57 en P = 0,82 voor Vmca) (Fig. 2). Bij vijf patiënten werd binnen de periode van 3 uur in het laboratorium aan de migrainecriteria voldaan. Vier van deze patiënten meldden een aanvankelijke unilaterale hoofdpijn, waarvan er één binnen 45 minuten veranderde in een bilaterale hoofdpijn. Vmca en rCBFmca vertoonden geen systematische verandering aan de hoofdpijnzijde vergeleken met de niet-hoofdpijnzijde voor of tijdens migraine.

Nog geen significante verandering in radiale (P = 0,87) of temporale (P = 0,47) slagader diameter werd gezien na sildenafil in vergelijking met placebo.

De systolische en diastolische bloeddruk waren onveranderd, maar de hartslag nam toe van gemiddeld 62 ± 2 tot 74 ± 3 slagen/min binnen het eerste uur na sildenafil (P = 0,01).

Er was geen verschil in tenderness score aan beide zijden of in totale tenderness score tussen placebo en sildenafil (P = 0,16). De mediane totale tenderness score was 0 (range 0-17) op de basislijn op de dag van placebo en 2 (range 0-24) op de basislijn op de sildenafil-dag. Slechts twee van de vijf patiënten die een migraineaanval kregen tijdens de observatieperiode van 3 uur vertoonden een toename in de totale gevoeligheidsscore; dit werd niet gezien op de dag van placebo (P = 0,5).

Discussie

Sinds meer dan een decennium hebben we methoden onderzocht om migraine experimenteel te induceren om de basisbiologie van de ziekte te begrijpen en nieuwe doelen te ontwikkelen voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor deze invaliderende aandoening (Iversen, 1995; Humphrey et al., 2001). De NO-donor GTN induceert hoofdpijn bij normale vrijwilligers en migraine bij migrainepatiënten (Olesen et al., 1995). Bij migrainepatiënten treedt tijdens de infusie een tijdelijke lichte hoofdpijn op, die gepaard gaat met verwijding van de midden cerebrale en temporale slagaders, en deze hoofdpijn keert gewoonlijk kort na de infusie terug naar de basislijn. Gemiddeld 5 uur na GTN krijgen patiënten echter toenemende hoofdpijn en begeleidende symptomen die lijken op die van hun gebruikelijke spontane migraineaanvallen. Deze migraineaanvallen worden in dezelfde mate verlicht door sumatriptan als spontane migraineaanvallen. De duidelijke verwijding van de cerebrale slagader verdwijnt kort na het infuus en lang voordat de migraineaanval zich ontwikkelt.

Een soortgelijke onmiddellijke verwijding van de middelste cerebrale slagader is gezien na behandeling met andere migraine-inducerende stoffen, zoals histamine, CGRP en dipyridamole, en is daarom beschouwd als een oorzakelijke rol bij het opwekken van migraineaanvallen (Olesen e.a., 1995). De huidige studie toont echter duidelijk aan dat migraine kan worden geïnduceerd zonder een dergelijke initiële verwijding van de middelste cerebrale slagader. De mediane tijd tot de piek van de hoofdpijn is bijna gelijk aan die na GTN, wat suggereert dat vergelijkbare routes worden geactiveerd ondanks het ontbreken van een significante verwijding van de slagader. De huidige studie geeft dus aan dat de cGMP-verhogende werking van NO een belangrijke rol lijkt te spelen bij de inductie van migraine. Ten eerste heeft sildenafil geen andere werking dan het remmen van de afbraak van cGMP; ten tweede was het ten minste even effectief als GTN in het veroorzaken van migraine. Het was effectiever dan CGRP en waarschijnlijk ook effectiever dan histamine (Lassen et al., 1996, 2002). Opgemerkt moet echter worden dat de huidige bevindingen niet uitsluiten dat NO ook via andere mechanismen betrokken is bij de inductie van migraine, maar verdere studies waarin andere werkingsmechanismen afzonderlijk worden onderzocht, zijn nodig om dit op te helderen.

Sildenafil is een zeer selectieve remmer van het cGMP-afbrekende enzym PDE5 (Wallis, 1999). PDE5 bevindt zich op verschillende plaatsen in het lichaam, waaronder de vasculaire gladde spieren van de penis. Deze laatste locatie ligt ten grondslag aan het gebruik van sildenafil als middel tegen mannelijke impotentie. Er zijn nog geen gepubliceerde studies die de effecten van sildenafil op de verwijding van de cerebrale slagaders in het algemeen of op de specifieke rol van PDE5 bij de regulatie van de tonus van de cerebrale slagaders bij de mens aantonen. Dit is gedeeltelijk het gevolg van de moeilijkheid om voldoende menselijk weefsel te verkrijgen voor enzymanalyse en de beperkte beschikbaarheid van selectieve PDE5-remmers. De groeiende belangstelling voor de rol van cGMP-gerelateerde fosfodiësterasen in de hersenen en de cerebrale circulatie zal echter in de nabije toekomst waarschijnlijk licht werpen op dit aspect.

In voorbereidende studies vonden we de aanwezigheid van zowel PDE5A-mRNA als PDE5A-eiwit in menselijke midden cerebrale, basilair en meningeale slagaders verkregen uit post-mortemonderzoeken (ongepubliceerd). Dit komt overeen met de bevinding dat PDE5A-eiwit aanwezig en actief is in de basilair arterie van cavia’s (Kruuse et al., 2001). Recentelijk is ook vastgesteld dat PDE5 aanwezig is in hersenweefsel, met name in cerebellum en hippocampus, en in het superieure cervicale ganglion (Giorgi e.a., 1994; Loughney e.a., 1998; Giordano e.a., 2001), 2001), en sildenafil wordt ervan verdacht centrale effecten te hebben bij mensen (Schultheiss et al., 2001).

De plasmaconcentratie na inname van sildenafil 100 mg is 1 µg/ml en is maximaal na ∼1 uur (Jackson et al., 1999). De intracellulaire toename van cGMP en de verbetering van de relaxatie door NO treedt ruim onder deze plasmaconcentratie van sildenafil op (Jeremy et al., 1997; Ballard et al., 1998). Met de studieopzet en het aantal geïncludeerde patiënten hebben we eerder een verandering van 6% in de diameter van de middelste cerebrale slagaders kunnen detecteren (Kruuse et al., 2000). Tot onze verrassing was sildenafil niet in staat om de midden cerebrale slagaders significant te verwijden in de huidige gebruikte dosis wanneer een vergelijkbaar aantal proefpersonen werd geïncludeerd. Het is dus mogelijk dat de toename van cGMP in de gladde spiercellen niet voldoende is voor een verwijdingsreactie. Dit zou te wijten kunnen zijn aan een laag basisniveau van cGMP-productie in de cerebrale slagaders of aan snelle eliminatie door andere cGMP-afbrekende fosfodiësterasen dan PDE5. Een andere mogelijkheid is dat de PDE5 in de cerebrale slagaders een isovorm is die niet voldoende geremd wordt door sildenafil, of dat sildenafil niet goed verdeeld is in de gladde spiercellen van de cerebrale slagaders.

De mogelijke drempel voor pijninductie door arteriële dilatatie is niet bekend, waardoor het onmogelijk is uit te sluiten dat zelfs een geringe dilatatie (niet meetbaar met de hier gebruikte methoden) van belang is. Er is echter vastgesteld dat de normale dagelijkse variatie in de bloedsnelheid 16% bedraagt en de variatie van hartslag tot hartslag 10% voor de middelste cerebrale slagader (Thomsen en Iversen, 1993), en dit wordt niet in verband gebracht met hoofdpijn. Eerdere studies hebben aangetoond dat een initiële verandering in de bloedsnelheid boven deze drempel geassocieerd is met gelijktijdige hoofdpijn en latere ontwikkeling van migraine (Thomsen et al., 1994; Lassen et al., 1995, 2002). Omdat sildenafil de diameter van de midden cerebrale slagaders niet significant veranderde met methoden die vergelijkbaar zijn met die gebruikt in eerdere studies van migraine-inductie, stellen wij voor dat de plaats van werking van sildenafil bij de inductie van migraine ofwel de perivasculaire sensorische zenuwuiteinden zijn of het CZS, inclusief de hersenstam. Dit lijkt consistent met eerdere studies die aantonen dat sildenafil niet alleen op vasculaire gladde spiercellen inwerkt, maar ook op sensorische zenuwvezels bij de stimulatie van penile erectie (Ballard et al., 1998; Medina et al., 2000), en dat het centrale NO-cGMP routes in de rattenhersenen moduleert (Sato et al., 2001). De toename van cGMP activeert cyclisch-nucleotide-afhankelijke proteïnekinasen en cyclisch-nucleotide-afhankelijke ionenkanalen in vasculair en wellicht neuronaal weefsel (Garthwaite en Boulton, 1995). Dit zou hyperexciteerbaarheid van perivasculaire zenuwterminals en sensorische zenuwvezels kunnen veroorzaken, of het zou impulsoverdracht in het CZS kunnen vergemakkelijken. Verdere studies zijn echter nodig voor een volledig begrip van de mechanismen en mogelijke interacties met de effecten van andere signaalmoleculen, zoals CGRP.

De mogelijkheid dat het migraine veroorzakende effect van sildenafil wordt veroorzaakt door een effect op de cerebrale aderen kan niet worden uitgesloten. Er is echter gebleken dat sildenafil slechts een gering effect heeft op de aderen (Jackson et al., 1999; Wallis et al., 1999). Verder bleek toepassing van Queckensted’s manoeuvre om de druk op de veneuze sinussen te verhogen de pijn bij migrainepatiënten tijdens een migraineaanval niet te verhogen, hetgeen pleit tegen een rol van verwijdende veneuze sinussen bij migrainepijn (Daugaard et al., 1998).

Als sildenafil migraine induceert door de responsiviteit van centrale pijnneuronen te verhogen, zou het mogelijk moeten zijn om verhoogde reacties op zintuiglijke stimuli aan te tonen. Wij vonden echter geen significante toename in de gevoeligheid van de pericraniale spieren in de beginfase van het opwekken van hoofdpijn, wat pleit tegen primaire CNS sensitisatie. Wij zijn daarom voorstander van de hypothese dat sensitisatie en hyperexciteerbaarheid van perivasculaire sensorische zenuwterminals of eerste-orde sensorische neuronen betrokken zijn bij het ontstaan van migraine. Nieuwe studies met technieken voor de kwantitatieve meting van de effecten van migraine veroorzakende verbindingen op het sensorische zenuwstelsel moeten echter worden uitgevoerd om dit aspect van het ontstaan van migraine op te helderen.

De huidige resultaten zijn niet alleen belangrijk voor ons begrip van migrainemechanismen, maar hebben ook implicaties voor het klinisch gebruik van sildenafil bij mannelijke impotentie. Aangezien 80% van de migrainepatiënten waarschijnlijk een aanval van migraine krijgt na het gebruik van sildenafil in een therapeutische dosis, moeten patiënten in de bijsluiter worden gewaarschuwd dat, als ze migraine hebben, de kans groot is dat ze een aanval krijgen na het gebruik van sildenafil.

Concluderend suggereert de huidige studie een nieuw biochemisch mechanisme voor de inductie van migraine dat onafhankelijk lijkt te zijn van een initiële verwijding van de middelste cerebrale slagaders. Bij het klinisch gebruik van sildenafil zou betere informatie over het risico van migraine moeten worden gegeven.

Acknowledgements

Wij danken de patiënten voor hun deelname, L. Elkaer, K. Brunsgaard en O. Jonassen voor technische assistentie en H. Dige-Petersen voor het gebruik van apparatuur. Pfizer A/S, Denemarken leverde de sildenafil tabletten. De studie werd ondersteund door subsidies van de Universiteit van Kopenhagen en de P. Carl Petersens Foundation.