Microbiologie

Mycoplasma pneumoniae is een Mollicute, een klasse van bacteriën die geen celwand hebben. Deze klasse omvat organismen die zowel commensaal als pathogeen zijn voor dieren en planten, maar de mens is de enige bekende gastheer voor M. pneumoniae. Door het ontbreken van een celwand kan M. pneumoniae in het laboratorium alleen op celvrije media worden gekweekt, indien deze worden aangevuld met sterolen en andere voedingsstoffen die worden geleverd door gistextract en dierlijk serum.

Epidemiologie

M. pneumoniae werd voor het eerst herkend als een humaan pathogeen toen het werd geïsoleerd uit volwassenen met het atypische pneumonie syndroom (9, 12). Andere oorzaken van dit syndroom zijn respiratoire virussen, Legionella-soorten, Chlamydia pneumoniae, en Chlamydia psittaci. M. pneumoniae veroorzaakt luchtweginfecties bij kinderen van alle leeftijden, adolescenten en volwassenen in de tweede tot en met de vierde decennia van hun leven. Bovenste luchtwegsymptomen zijn de meest voorkomende manifestatie bij kinderen jonger dan 5 jaar (1, 15, 16). Aangetoond is dat longontsteking door M. pneumoniae verantwoordelijk is voor ongeveer 20% van de aandoeningen van de onderste luchtwegen bij middelbare scholieren en studenten en tot 50% bij universiteitsstudenten en jonge volwassenen (10, 14, 16, 18, 29). De prevalentie van M. pneumoniae-infectie kan variëren naar gelang van de populatie en de gebruikte diagnostische methoden. M. pneumoniae-infectie heeft de neiging om elke 3-5 jaar cyclische epidemieën te vertonen; deze uitbraken doen zich vooral voor in de zomer of vroege herfst (1, 13, 20, 26).

Clinische manifestaties

M. pneumoniae veroorzaakt infecties van de bovenste en onderste luchtwegen. Het begin is geleidelijk en koorts en hoest zijn de meest voorkomende manifestaties. De hoest is gewoonlijk niet-productief en kan langdurig en hevig zijn. Met uitzondering van hoofdpijn zijn systemische symptomen zoals koude rillingen, gastro-intestinale verschijnselen en spierpijn zeldzaam. Symptomen en ernst van ziekte ten gevolge van M. pneumoniae waren vergelijkbaar bij jongere en oudere patiënten, en het sterftecijfer was laag, zelfs bij ouderen (4, 28).

De richtlijnen van de Japanse Respiratory Society (JRS) over CAP omvatten vijf parameters voor differentiatie tussen atypische (M. pneumoniae) en bacteriële (S. pneumoniae) pneumonie. Deze parameters waren: 1) aanhoudende hoest, 2) beperkte auscultatoire bevindingen bij borstonderzoek, 3) minimale sputumproductie, 4) een perifeer aantal witte bloedcellen lager dan 10.000/mm3. 5) niet-ernstige co-morbide aandoeningen. Op basis van prospectieve gegevens van 4532 patiënten met CAP die deel uitmaakten van het Duitse CAP Competence Network (CAPNETZ), stelden de auteurs vast dat patiënten met M. pneumoniae-pneumonie significant jonger waren, minder co-morbiditeit hadden, een minder ernstige ziekte vertoonden, een lagere ontstekingsreactie vertoonden in termen van leukocytenaantallen en CRP-waarden, en betere resultaten hadden (43). Cao en coauteurs toonden ook aan dat in vergelijking met bacteriële en virale pneumonie, CAP-patiënten geïnfecteerd met M. pneumoniae jonger waren, een lagere PSI-score hadden, en minder kans hadden op adequaat sputum voor gramkleuring en kweek (5).

Hoewel effectief in het verminderen van de symptomen, kan antibiotische therapie de uitscheiding van M. pneumoniae niet op betrouwbare wijze uitroeien. Wanneer antibiotica binnen de eerste 3-4 dagen van ziekte worden toegediend, zijn ze gunstig voor zowel volwassenen als kinderen met aandoeningen van de onderste luchtwegen (17, 40, 41), hoewel hun effect op symptomen van de bovenste luchtwegen niet goed is onderzocht. Verspreiding van het organisme uit de luchtwegen kan weken tot maanden aanhouden, zelfs bij patiënten met minimale of geen symptomen, en zelfs na een geschikte antibioticatherapie (39, 41).

Extrapulmonale manifestaties: Er is een grote verscheidenheid aan huidmanifestaties gerapporteerd – de meest voorkomende is erythema multiforme (Stevens-Johnson-syndroom). Vasculaire complicaties omvatten het fenomeen van Raynaud en vasculaire occlusie met infarct. Hartafwijkingen zijn gemeld bij gehospitaliseerde patiënten met aritmieën als de meest voorkomende manifestatie. Artritis, neurologische verschijnselen, hepatitis, pancreatitis en oogziekten zijn ook gemeld. De meeste meldingen zijn anekdotisch en de ziekte wordt gewoonlijk toegeschreven aan M. pneumoniae op basis van antilichaamtesten alleen; isolatie van het organisme uit bloed, CSF, synoviaal vocht en huidlaesies bij sommige patiënten getuigt echter van het feit dat disseminatie kan optreden. De pathogenese van deze manifestaties is onbekend, maar immunologische reacties en koude agglutininen zijn gepostuleerd.

Laboratoriumdiagnose

Wanneer sputum beschikbaar is, toont Gram-kleuring leukocyten, maar geen overheersende bacteriën. Een conventionele kweek met een bouillon van pleuropneumonie-achtige organismen (PPLO), waarvoor meer dan 2 weken nodig zijn, wordt niet routinematig uitgevoerd. In vergelijking met serologische tests of moleculaire technieken kan de gevoeligheid van de kweek 60-70% bedragen (21, 30). Kweekmethoden worden alleen gebruikt voor onderzoek naar resistentie bij M. pneumoniae.

Serologische methoden worden nu vaak gebruikt voor de diagnose van M. pneumoniae infecties. Maar een betrouwbare diagnose van M. pneumoniae-infecties kan nog steeds niet worden gesteld op basis van enkelvoudige sera uit de acute fase; gepaarde sera, verkregen tijdens de acute en de herstelfase, moeten worden gebruikt om stijgingen in antilichaamtiters aan te tonen; een viervoudige stijging wordt als significant beschouwd (3, 34). Kweek noch serologisch onderzoek kunnen tijdig informatie verschaffen om de keuze van de te gebruiken chemotherapeutische middelen voor vroegtijdige interventie te sturen.

Koude agglutininen zijn IgM-antistoffen die in de tweede week van de ziekte kunnen verschijnen. Zij worden gedetecteerd in een titer van meer dan 1:64 bij 50-75% van de patiënten met longontsteking ten gevolge van M pneumoniae, maar de test is niet-specifiek, waardoor hij meer van historische waarde dan van klinisch nut is.

PCR-diagnose is reeds beschikbaar in sommige centra, zal steeds meer beschikbaar komen, en zal waarschijnlijk op langere termijn serodiagnose vervangen. Real-time PCR heeft zowel een hoge gevoeligheid als een hoge specificiteit en kan pathogeen-DNA opsporen, zelfs wanneer het beschadigd is door empirische toediening van antibiotica. Zowel de gevoeligheid (60-100%) als de specificiteit (96,7-100%) van real-time PCR zijn hoger dan die van serologische tests voor M. pneumoniae (11, 19, 34). Bijna alle PCR-positieve gevallen (>90%) werden ook serologisch bevestigd (31, 34). Indien beschikbaar moet PCR van sputum of een monster van de onderste luchtwegen de voorkeursmethode zijn voor de diagnose van M. pneumoniae. Bij afwezigheid van sputum wordt een keelswab voor M. pneumoniae PCR aanbevolen.

Pathogenese

M. pneumoniae wordt verspreid via respiratoire druppels en hecht zich via een hechtingseiwit aan gecilieerde respiratoire epitheelcellen. Er worden toxinen geproduceerd die leiden tot ciliostase en uiteindelijk tot afschilfering van de epitheelcellen van de trilharen. Macrofagen en polymorfonucleaire leukocyten dragen bij tot de ontstekingsexsudaten in de bovenste, en in het geval van longontsteking, in de onderste luchtwegen.

SUSCEPTIBILITEIT IN VITRO EN IN VIVO

Single Drug

Intrinsiek verleent de afwezigheid van celwanden bij M. pneumoniae resistentie tegen β-lactamines. M. pneumoniae zijn gewoonlijk gevoelig voor alle macroliden, ketoliden en tetracyclinen (tabel 1). Macrolide-resistente M. pneumoniae-isolaten die een neucleolide-mutatie in 23S rRNA bezitten, werden voor het eerst geïsoleerd bij pediatrische patiënten met CAP uit Japan 2001 (33). Bij volwassen Japanse CAP-patiënten werden in 2007 voor het eerst macrolide-resistente stammen geïsoleerd (23). De opkomst van macrolide-resistente isolaten is niet alleen in Japan gemeld, maar ook in andere landen, waaronder Frankrijk, de VS, Denemarken en China. Een opmerkelijk hoog isolatiepercentage van macrolide-resistente stammen van zowel pediatrische (90%) als volwassen patiënten (68,7%) werd gemeld in China (6, 27) (tabel 2). Tetracyclines worden toegediend voor de behandeling van M. pneumoniae-infecties bij volwassenen en bij pediatrische patiënten > 8 jaar, maar de ontwikkeling van resistentie tegen tetracyclines is nog niet gemeld. Telitromycine is de eerste van een nieuwe familie antimicrobiële stoffen, de ketoliden, die is goedgekeurd voor gebruik bij de behandeling van community-acquired pneumonie. MIC’s voor minocycline en fluorochinolonen bij macrolide-resistente stammen waren gelijkwaardig aan die bij vatbare stammen. Er zijn geen stammen met resistentie tegen minocycline en fluorochinolonen waargenomen onder klinische isolaten. Er zouden echter infecties met fluoroquinolon-resistente M. pneumoniae kunnen ontstaan, gezien het toenemende gebruik van fluoroquinolonen bij volwassen patiënten.

Combinatiegeneesmiddelen

Gevoeligheid van M. pneumoniae voor behandeling met één geneesmiddel heeft het onnodig gemaakt om gevoeligheden te bestuderen met combinatiegeneesmiddelen.

ANTIMICROBIAL THERAPY

Drug of Choice

Macroliden worden gewoonlijk beschouwd als de eerstelijns keuze voor de behandeling van M. pneumoniae infectie. Behandeling van M. pneumoniae-pneumonie met claritromycine of azitromycine resulteert in klinisch voordeel gelijk aan dat gezien met erytromycinetherapie (7, 8, 37, 38) en een driedaags regiem van azitromycine lijkt even effectief te zijn als vijf dagen (37). Microbiologische genezing is in deze studies niet zorgvuldig vergeleken, maar omdat de klinische betekenis van bacteriologische persistentie niet bekend is, is uitroeiing wellicht geen geschikte maat voor effectiviteit. Behandeling van M. pneumoniae-pneumonie met roxithromycine resulteerde in goede tot uitstekende resultaten bij 12 van 13 patiënten en eradicatie van het organisme bij 4 van de 6 gekweekte patiënten (24).

Vroege studies bij volwassenen gaven aan dat zowel erytromycine als tetracycline effectiever waren dan placebo (25) of penicilline (35, 39) in het verminderen van de duur van de symptomen, ziekenhuisopname, en abnormale röntgenfoto’s van de borst bij jonge volwassenen (militaire rekruten en universiteitsstudenten) met M. pneumoniae pneumonie. De etiologie werd in deze studies gedocumenteerd door kweek en/of gepaarde antimycoplasmale antilichaamrespons. Bij kinderen zijn minder indrukwekkende voordelen van antibiotische therapie aangetoond (17, 36). Het starten van de therapie binnen de eerste vijf dagen van ziekte is belangrijk voor het bereiken van maximaal voordeel.

Alternatieve therapie

Momenteel is er beperkt bewijs voor de klinische betekenis van macrolide-resistente M. pneumoniae infectie bij pediatrische patiënten. Suzuki en collega’s toonden aan dat het totaal aantal koortsdagen en het aantal koortsdagen tijdens de toediening van macroliden langer waren bij patiënten die geïnfecteerd waren met macrolide-resistente M. pneumoniae (33). In deze studie waren de duur van de therapie en de tijd tot het verdwijnen van de koorts significant langer bij degenen die geïnfecteerd waren met resistente stammen. Er werd geen klinische verbetering gezien 72 uur na het starten van azithromycine bij patiënten geïnfecteerd met M. pneumoniae met MIC ≥ 2μg/ml van azithromycine. Wanneer macroliden ineffectief zijn tegen M. pneumoniae-infectie, zijn tetracycline of doxycycline alternatieve middelen. Ademhalingswegfluoroquinolonen, zoals moxifloxacine, levofloxacine, sparfloxacine en gemifloxacine kunnen worden gebruikt voor volwassen patiënten met macrolideresistente M. pneumoniae-infecties. Fluoroquinolonen zijn niet toegelaten voor gebruik bij kinderen.

Empirische therapie

Tijdige laboratoriumdiagnose van M. pneumoniae en andere oorzaken van atypische pneumonie (Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumoniae, Chlamydia psittaci) is meestal niet beschikbaar. Presumptieve antibioticatherapie moet worden geselecteerd op basis van de verwachte effectiviteit tegen deze pathogenen en tegen de typische bacteriële oorzaken van pneumonie (Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae). Behandelingsrichtsnoeren voor volwassenen met in de gemeenschap opgelopen pneumonie (2) bevelen een macrolide, een van de fluorochinolonen met aanzienlijke activiteit tegen S. pneumoniae, of doxycycline aan, voor patiënten die niet in het ziekenhuis hoeven te worden opgenomen. Toevoeging van een beta-lactam antibioticum of een eenmalige behandeling met een fluoroquinolon met verhoogde activiteit tegen S. pneumoniae wordt aanbevolen voor degenen die ziekenhuisopname vereisen. Uit klinisch onderzoek met telitromycine blijkt dat het naar verwachting even effectief is als de macroliden of de chinolonen bij de behandeling van community-acquired pneumonie. De aanbevolen doses antibiotica staan vermeld in tabel 3.

Extrapulmonale ziekte

De rol van antibiotische therapie bij de behandeling van extrapulmonale M. pneumoniae ziekte is niet goed bestudeerd. Hoewel wordt verondersteld dat immuunmechanismen een rol spelen bij hemolyse, betrokkenheid van het CZS en artritis, is niet aangetoond dat corticosteroïdtherapie een gunstig effect heeft. Onderliggende ziekten Patiënten met sikkelcelziekte blijken bij infectie met M. pneumoniae ernstiger en langer aanhoudende luchtwegklachten te hebben dan gezonde personen. Een vermoedelijke antibioticatherapie voor community-acquired pneumoniae bij dergelijke patiënten moet een therapie omvatten die werkzaam is tegen M. pneumoniae. Andere mycoplasma’s dan M. pneumoniae blijken artritis en invasieve ziekte te veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten, maar onderliggende immunodeficiëntie en immunosuppressieve therapie zijn niet consequent predisponerende factoren gebleken voor complicaties geassocieerd met M. pneumoniae-infectie.

ADJUNCTIEVE THERAPIE

Symptomatische therapie (niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen) kan vroeg in het verloop van de infectie nuttig zijn om koorts, hoofdpijn en keelpijn te verlichten. Antitussiva geven over het algemeen weinig verlichting van de aanhoudende hoest.

EINDPUNTEN VOOR HET BEHANDELEN VAN DE THERAPIE

Antibioticatherapie leidt slechts tot een bescheiden verbetering van hoest, koorts, myalgie en andere systemische klachten in vergelijking met een onbehandelde infectie. Met of zonder therapie blijft de hoest bestaan tot ver na het verdwijnen van de gegeneraliseerde ziekte. Zoals het geval is met de meeste oorzaken van community-acquired pneumonie, kan de röntgenfoto van de borst nog 4-6 weken na de acute infectie abnormaal blijven.

VACCINS

Er is geen vaccin beschikbaar om M. pneumoniae-infectie te voorkomen.

PREVENTIE

Mycoplasma pneumoniae-infectie van huisgenoten en andere naaste contacten komt frequent voor. Omdat profylaxe met tetracycline of azithromycine enigszins kan bijdragen aan het voorkomen van verspreiding in het huishouden, kan het gebruik hiervan worden overwogen als dergelijke contacten onderliggende respiratoire aandoeningen of sikkelcelziekte hebben.

1. Alexander ER, Foy JM, Kenny GE, Kronmal RA, McMahan R, Clarke ER, MacColl WA, Grayston JT. Pneumonia due to Mycoplasma pneumoniae: its incidence in the membership of a co-operative medical group. N Engl J Med 1966;275:131-136

2. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, File Jr TM, Musher DM, Fine MJ. Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2000;31:347

3. Beersma MF, Dirven K, van Dam AP, Templeton KE, Claas EC, Goossens H. Evaluation of 12 commercial tests and the complement fixation test for Mycoplasma pneumoniae-specific immunoglobulin G (IgG) and IgM antibodies, with PCR used as the ”gold standard”. J Clin Microbiol. 2005;43:2277-85.

4. Beovic´ B, Bonac B, Kese D, Avsic-Zupanc T, Kreft S, Lesnicar G, et al. Aetiology and clinical presentation of mild community. J Infect Chemother acquired bacterial pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2003;22:584-91.

5. Bin Cao, Li-Li Ren, Fei Zhao, Richard Gonzalez, Shu-Fan Song, Lu Bai, Yu Dong Yin, Yu-Yu Zhang, Ying-Mei Liu, Ping Guo, Jian-Zhong Zhang, Jian-Wei Wang, Chen Wang. Virale en M. pneumoniae community acquired pneumonie en nieuwe klinische uitkomstevaluatie bij ambulante volwassen patiënten. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2010, in press

6. Bin Cao, Chun-Jiang Zhao, Yu-Dong Yin, Fei Zhao, Shu-Fan Song, Lu Bai, Jian-Zhong Zhang, Ying-Mei Liu,Yu-Yu Zhang, Hui Wang, Chen Wang. High Prevalence of Macrolide Resistance in Mycoplasma pneumoniae Isolates from Adult and Adolescent Patients with Respiratory Tract Infections. Clin Infect Dis (in druk juli 2010)

7. Block S, Hedrick J, Hammerschlag MR, Cassell GH, Craft JC. Mycoplasma pneumoniae and Chlamydia pneumoniae in pediatric community-acquired pneumonia: comparative efficacy and safety of clarithromycin vs. erythromycin ethylsuccinate. Pediatr Infect Dis J 1995;14:471-477

8. Cassell GH, Drnec J, Waites KB, Pate MS, Duffy LB, Watson HL, and McIntosh JC. Doeltreffendheid van claritromycine tegen Mycoplasma pneumoniae. J Antimicrob Chem 1991;27, Suppl A, 47-59.

9.Chanock RM, Hayflick L, Barile MF. Growth on artificial medium of an agent associated with atypical pneumonia and its identification as a PPLO. Proc Nat Acad Sci USA 1962;48:41-49.

10. Denny FW, Clyde WA Jr, Glezen WP. Mycoplasma pneumoniae disease: clinical spectrum, pathophysiology, epidemiology, and control. J Infect Dis 1971;123:74-92.

11. Dorigo-Zetsma JW, Zaat SA, Wertheim-van Dillen PM,Spanjaard L, Rijntjes J, van Waveren G, et al. Comparison of PCR, culture, and serological tests for diagnosis of Mycoplasma pneumoniae respiratory tract infection in children. J Clin Microbiol. 1999; 37: 14-7.

12. Eaton MD, Meiklejohn G, van Herick W. Studies over de etiologie van primaire atypische pneumonie. J. Exp Med 1944;79:649-668.

13. Eun BW, Kim NH, Choi EH, Lee HJ. Mycoplasma pneumoniae in Korean children: the epidemiology of pneumonia over an 18-year period. J Infect. 2008;56:326-31.

14. Evans AS, Allen V, Sueltmann S. Mycoplasma pneumoniae infections in University of Wisconsin students. Am Rev Resp Dis 1967; 96:237-244.

15. Fernald GW, Collier AM, Clyde WA Jr. Respiratory infections due to Mycoplasma pneumoniae in infants and children. Pediatr 1975;55:327-335

16. Foy HM, Grayston JT, Kenny GE, Alexander ER, McMahan R. Epidemiologie van Mycoplasma pneumoniae infectie in gezinnen. J Amer Med Assoc 1967;197:137-144.

17. Foy HM, Kenny GE, McMahan, Mansy AM, Grayston JT. Mycoplasma pneumoniae in een stedelijk gebied. Vijf jaar surveillance. J Amer Med Assoc 1970;214:1666-1672.

18. Foy HM, Kenny GE, Cooney MK, Allan ID. Long-term epidemiology of infections with Mycoplasma pneumoniae. J Infect Dis 1979;39:681-687.

19. Hardegger D, Nadal D, Bossart W, Altwegg M, Dutly F. Rapid detection of Mycoplasma pneumoniae in clinical samples by realtime PCR. J Microbiol Methods. 2000;41:45-51.

20. Hauksdóttir GS, Jónsson T, Sigurdardóttir V, Löve A. Seroepidemiology of Mycoplasma pneumoniae infections in Iceland 1987-96. Scand J Infect Dis. 1998;30:177-80.

21. Ieven M, Ursi D, Van Bever H, Quint W, Niesters HG, Goossens H. Detection of Mycoplasma pneumoniae by two polymerase chain reactions and role of M. pneumoniae in acute respiratory tract infections in pediatric patients. J Infect Dis. 1996;173:1445-52.

22. Ishida T, Miyashita N, Nakahama C: Klinische differentiatie van atypische pneumonie met behulp van Japanse richtlijnen. Respirology 2007, 12:104-10.

23．Isozumi R, Yoshimine H, Morozumi M, Ubukata K, Ariyoshi K. Adult case of community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae. Respirology 2009;14(8):1206-8.

24. Kaku M, Kohno S, Koga H, Ishida K, Hara K: Efficacy of roxithromycin in the treatment of mycoplasma pneumonia. Chemotherapy 1995;41:149-152.

25. Kingston JR, Chanock RM, Mufson MA, Hellman LP, James WD, Fox HH, Manko MA, Boyers J: Eaton agent pneumonia. J Amer Med Assoc 1961;176:118-123.

26. Lind K, Benzon MW, Jensen JS, Clyde WA Jr. A seroepidemiological study of Mycoplasma pneumoniae infections in Denmark over the 50-year period 1946-1995. Eur J Epidemiol. 1997;13:581-6.

27. Liu Y, Ye X, Zhang H, Xu X, Li W, Zhu D, et al. Antimicrobial susceptibility of Mycoplasma pneumoniae isolates and molecular analysis of macrolide-resistant strains from Shanghai, China. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:2160-2.

28. Marrie TJ. Epidemiologie van milde longontsteking. Semin Respir Infect. 1998;13:3-7.

29. Mogabgab WJ. Mycoplasma pneumoniae and adenovirus respiratory illnesses in military and university personnel 1959-66. Am Rev Resp Dis 1968;97:345-358.

30. Morozumi M, Hasegawa K, Chiba N, Iwata S, Kawamura N, Kuroki H, et al. Toepassing van PCR voor Mycoplasma pneumoniae detectie bij kinderen met community-acquired pneumonie. J Infect Chemother. 2004;10:274-9.

31. Morozumi M, Nakayama E, Iwata S, Aoki Y, Hasegawa K, Kobayashi R, et al. Simultane detectie van pathogenen in klinische monsters van patiënten met community-acquired pneumonie door real-time PCR met pathogeenspecifieke moleculaire beacon probes. J Clin Microbiol. 2006;44:1440-6.

32. Niitu Y, Hasegawa S, Suetake T, Kubota H, Komatsu S, Horikawa M. Resistentie van Mycoplasma pneumoniae tegen erytromycine en andere antibiotica. J Pediatr 1970;76:438-443.

33. Okazaki N, Narita M, Yamada S, Izumikawa K, Umetsu M, Kenri T, Sasaki Y, Arakawa Y, Sasaki T. Characteristics of macrolide-resistant Mycoplasma pneumoniae strains isolated from patients and induced with erythromycin in vitro. Microbiol Immunol. 2001;45:617-20.

34. Otomo S, Yamamura J, Hayashi E, Nakamura T, Kakinuma H, Nakamoto Y, et al. Analyse van kinderen met Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae en Mycoplasma pneumoniae respiratoire infecties door real-time PCR assay en serologische tests.APMIS. 2008;116:477-83.

35. Rasch JR, Mogabgab WJ. Therapeutisch effect van erytromycine op Mycoplasma pneumoniae pneumonie. Antimicrob Agents Chemother 1965;5:693-698.

36. Sabato AR, Martin AJ, Marmion BP, Kok TW, Cooper DM. Mycoplasma pneumoniae: Acute ziekte, antibiotica en latere longfunctie. Arch Dis Child 1984;59:1034-1037.

37. Schönwald S, Skerk V, Petricevic I, Car V, Majerus-Misic L, Gunjaca M. Comparison of three-day and five-day courses of azithromycin in the treatment of atypical pneumonia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1991;10:877-880.

38. Schönwald S, Gunjaca M, Kolacny-Babic L, Car V, Gosev M. Comparison of azithromycin and erythromycin in the treatment of atypical pneumonias. J Antimicrob Chemo 1990;25, Suppl A. 123-126.

39. Shames JM, George RB, Holliday WB, Rasch JR, Mogabgab WJ. Comparison of antibiotics in the treatment of mycoplasmal pneumonia. Arch Intern Med 1970;125:680-684.

40. Slotkin RI, Clyde WA Jr, Denny FW. The effect of antibiotics on Mycoplasma pneumoniae in vitro and in vivo. Am J Epidemiol 1967;86:225-237.

41. Smith CB, Chanock RM, Friedewald WT, Alford RH. Mycoplasma infection in volunteers. Ann NY Acad Sci 1967;143:471-483.

42. Stopler T, Gerichter CB, Branski D. Antibioticaresistente mutanten van Mycoplasma pneumoniae. Israel J Med Sci 1980;16:169-173.

43. von Baum H, Welte T, Marre R, Suttorp N, Lück C, Ewig S. Mycoplasma pneumoniae pneumoniae revisited within the German Competence Network for Community-acquired pneumonia (CAPNETZ). BMC Infectious Diseases 2009;9:62.