Van de 142 patiënten bereikten 20 (14,1%) het primaire eindpunt van overlijden (16,7% 1-jaars mortaliteit) en 4 (2,1%) werden dringend getransplanteerd. Het secundaire eindpunt van overlijden of urgente CTx kwam voor bij 24 (16,9%). Nog eens 17 patiënten (12%) werden tijdens de studie getransplanteerd, maar deze personen werden beschouwd als overlevenden.

3.1 Prognosemarkers bij gevorderd hartfalen

Tabel 2 toont de relatieve risicoverhoudingen van verschillende traditionele en potentiële prognostische markers bij CHF gedichotomiseerd over hun mediane waarden. De enige significante univariate voorspeller van sterfte door alle oorzaken was een NT-proBNP-niveau boven de mediaanwaarde (RR=5,0 , P=0,006)-van de 20 sterfgevallen hadden er 16 (80%) een NT-proBNP-concentratie boven de mediaan, vergeleken met vier sterfgevallen onder de mediaanwaarde.

Kaplan-Meier-overlevingscurve-NT-proBNP-concentraties opgesplitst in kwartielen bij 142 patiënten met gevorderd hartfalen ten opzichte van sterfte door alle oorzaken (log-rang statistiek 12,70, P=0,005) en sterfte door alle oorzaken en dringende transplantatie (log-rang statistiek 21.22, P=0,0001).

4 Discussie

Deze studie bevestigt allereerst de slechte prognose die gepaard gaat met gevorderd hartfalen; in het cohort overleed 14,1% van de patiënten in de mediane follow-upperiode van 374 dagen en 16,9% overleefde het niet of werd met spoed getransplanteerd. Het 1-jaars sterftecijfer van 16,7% komt overeen met de sterftecijfers die werden gerapporteerd in een recent onderzoek naar beta-adrenoreceptorantagonisten bij gevorderd hartfalen – de COPERNICUS-studie16 – waar het jaarlijkse sterftecijfer 18,5% bedroeg in de placebogroep en 11,4% in de met carvedilol behandelde groep. De echt vergevorderde aard van het LVSD in deze transplantatieverwijzingspopulatie wordt ook benadrukt door het feit dat 85% van de patiënten ofwel in NYHA-klasse III of IV was, en de gemiddelde LVEF 14,9% was en de gemiddelde piek VO2 11,8ml/kg/min.

Onze studie heeft ook voor het eerst aangetoond dat NT-proBNP-concentraties onafhankelijke markers zijn van zowel mortaliteit als overlijden of dringende transplantatie bij patiënten met vergevorderd hartfalen die zijn doorverwezen om een harttransplantatie te overwegen. Als zodanig bevestigt dit werk eerder onderzoek dat heeft aangetoond dat een verhoogde BNP-concentratie geassocieerd is met een slechtere overlevingskans bij patiënten met hartinsufficiëntie als gevolg van systolische disfunctie in NHYA-klassen II en II,8 bij minimaal symptomatisch LVD9 en zelfs in de algemene bevolking.7 Interessant is dat de groep van Pacher zeer recent ook heeft aangetoond dat BNP een voorspeller is van plotseling overlijden bij hartinsufficiëntie.13 Ons onderzoek had onvoldoende vermogen om iets te zeggen over de wijze van overlijden in deze hartinsufficiëntiepopulatie en we hebben onze analyses beperkt tot sterfte door alle oorzaken. Atriaal natriuretisch peptide (ANP) is ook een onafhankelijke voorspeller van sterfte gebleken in een cohort van patiënten die voor verdere beoordeling van hun hartfalen naar het ziekenhuis werden verwezen. In die studie bevond echter slechts 38% van de patiënten zich in NYHA-klasse III/IV, vergeleken met 85% in dit werk, en de gemiddelde LVEF was 27% en de gemiddelde piek VO217,1ml/kg/min, wat aangeeft dat het niet om zo’n ernstige groep patiënten ging.17

Deze studie breidt ook onze huidige kennis van de prognostische kracht van NT-proBNP uit naar de arena van hartfalen voor gevorderden. Richards et al. hebben aangetoond dat NT-proBNP een onafhankelijke voorspeller is van zowel een ongunstige prognose als van de ontwikkeling van hartfalen na een myocardinfarct14 en bij patiënten met CHF van ischemische etiologie.11 Onze studie omvat daarentegen patiënten met zowel ischemische als gedilateerde cardiomyopathieën. Stanek et al. hebben onlangs gerapporteerd dat NT-proBNP (evenals BNP) een onafhankelijke voorspeller is van de prognose bij 91 patiënten met gevorderde LV-dysfunctie.18Het hier beschreven werk betreft echter een ernstiger groep dan in Stanek’s artikel, waar 86% van de proefpersonen in NHYA-klasse II was. Interessant is dat Zugck et al. ook hebben gepubliceerd over een cohort van 408 patiënten die waren doorverwezen voor ambulante of intramurale beoordeling van hartfalen19 en hebben aangetoond dat NT-proBNP een onafhankelijke voorspeller was van cardiale voorvallen (ziekenhuisopname voor hartfalen of cardiovasculair overlijden) in het totale cohort, maar niet in de subgroep die een bètablokkertherapie kreeg. In deze studie daarentegen voorspelde NT-proBNP een slechte uitkomst onafhankelijk van de behandeling. Bovendien waren de waarnemingen van Zugck opnieuw in een cohort met minder ernstige hartinsufficiëntie; de gemiddelde NHYA was 2,3 vergeleken met 3,0 in dit werk en de gemiddelde LVEF en piek VO2-niveaus waren 22% en 14,9ml/kg/min.

De bruikbaarheid van de traditionele markers van de ernst van hartinsufficiëntie bij het voorspellen van de prognose in dit cohort patiënten is het bespreken waard. Wij vonden noch de LVEF, noch de piek VO2, noch de RVEF, noch het serumnatrium, noch de systolische bloeddruk onafhankelijke voorspellers van overlijden. Dit kan natuurlijk te wijten zijn aan het relatief kleine aantal sterfgevallen of de onvoldoende lange follow-up tot op heden. De verklaring kan ook liggen in de ernst van de doorverwezen patiëntenpopulatie – met een gemiddelde LVEF van 14,9±7,1% en een gemiddelde piek VO2 van 11,8±3,6ml/kg/min. Het is mogelijk dat deze parameters onvoldoende gespreid zijn om een adequaat onderscheid te kunnen maken. Dit weerspiegelt echter de werkelijke situatie van het voorspellen van de prognose in een transplantatieverwijssetting, in tegenstelling tot een meer heterogene hartfalenpopulatie. NT-proBNP was duidelijk in staat om met een veel groter vermogen een slechte overleving te voorspellen.

Omdat het moeilijk is om bij gevorderd hartfalen een ongunstige uitkomst te voorspellen door te vertrouwen op afzonderlijke parameters van ernst, is de HFSS ontwikkeld om te proberen betrouwbaarder te voorspellen wie een duidelijk overlevingsvoordeel zal hebben bij harttransplantatie. Voor zover wij weten is dit de eerste studie waarin NT-proBNP-concentraties worden vergeleken met de HFSS wat betreft hun bruikbaarheid bij het toekennen van een slechtere overleving. NT-proBNP kwam naar voren als de superieure modaliteit, het was inderdaad de enige onafhankelijke voorspeller van sterfte door alle oorzaken of het gecombineerde eindpunt van sterfte door alle oorzaken en urgente transplantatie in onze studie. Aangezien het sterftecijfer na transplantatie na één jaar in de buurt van 15-20% ligt,20 is het van vitaal belang om te proberen diegenen voor de procedure te selecteren bij wie het sterftecijfer hoger is dan dit cijfer. Opmerkelijk in deze groep patiënten was dat het sterftecijfer bij onze mediane follow-up van 374 dagen 22,5% bedroeg bij patiënten met een NT-proBNP concentratie hoger dan de mediane waarde, vergeleken met 5,5% bij patiënten met een NT-proBNP concentratie hoger dan de mediane waarde.6% in degenen met een NT-proBNP concentratie lager dan de mediaanwaarde, en 80% van de sterfgevallen en 83% van de secundaire eindpunten deden zich voor in deze groep met een NT-proBNP boven de mediaanwaarde voor het cohort.

Deze studie heeft voor het eerst aangetoond dat NT-proBNP wel eens een belangrijk potentieel zou kunnen hebben bij het helpen beslissen welke van onze patiënten met hartfalen in een gevorderd stadium baat zouden kunnen hebben bij de schaarse hulpbron van een harttransplantatie. Er moet nog veel werk worden verricht bij grotere aantallen patiënten die voor een harttransplantatie worden doorverwezen om te helpen vaststellen hoe deze test klinisch zou kunnen worden toegepast. We moeten met name weten of een bepaalde concentratie NT-proBNP bij verwijzing zinvol zou zijn of dat een waarde die stijgt of niet daalt bij optimalisering van de hartfalentherapie superieur zou zijn. Het is waarschijnlijk dat BNP vergelijkbare resultaten zou opleveren. NT-proBNP kan echter een nuttigere prognosemarker zijn dan BNP, vooral als toekomstige behandeling met intraveneus BNP of neutralendopeptidaseremming (die de meting van BNP, maar niet van NT-proBNP kan verstoren) in de klinische praktijk routinematig wordt toegepast. Grotere studies zijn daarom nodig om NT-proBNP en BNP te vergelijken in termen van hun prognostisch potentieel in deze patiëntengroep, en om te bepalen of we deze natriuretische peptiden afzonderlijk kunnen gebruiken en, zo niet, welke klinische, invasieve en niet-invasieve parameters nuttig zouden zijn om in combinatie met hen te gebruiken.

Hoewel er verschillen zijn in de absolute concentraties van BNP21en NT-proBNP tussen normale mannen en vrouwen, zijn er voor zover wij weten geen verschillen tussen mannen en vrouwen in het prognostisch vermogen van NT-proBNP bij CHF-patiënten; onze aantallen zijn echter te klein om dit formeel te testen. Evenzo zijn BNP- en NT-proBNP-concentraties ook hoger bij patiënten met aanzienlijke nierinsufficiëntie. In dit patiëntencohort bedroeg de mediane creatinine echter 120μmol/l . De afwezigheid van significante nierinsufficiëntie in ons cohort weerspiegelt vermoedelijk het feit dat nierdisfunctie een relatieve contra-indicatie is voor latere harttransplantatie.

In dit onderzoek werd plasma afgenomen voor NT-proBNP analyse bij het eerste contact met elke patiënt, voordat enige veranderingen in de therapie werden doorgevoerd. Hoewel het goed mogelijk is dat aanpassingen in de therapie zowel het resultaat als de NT-proBNP-concentratie beïnvloeden, gaan wij in dit artikel alleen in op de hypothese dat een verhoogde baseline NT-proBNP-concentratie voorspellend zou zijn voor een ongunstig resultaat.

Nadat de natriuretische peptiden en in het bijzonder BNP en NT-proBNP klinisch worden gebruikt voor de diagnose van hartfalen en er nu snelle tests beschikbaar zijn, is het een prikkelende gedachte dat we nu misschien wel een eenvoudige, niet-invasieve marker voor de ernst van hartfalen hebben om het complexe probleem te helpen ontrafelen wie voor harttransplantatie moet worden doorverwezen.

Wij willen onze erkentelijkheid betuigen voor de hulp en steun van Dr Roger Carter PhD, Dr Bill Martin PhD, Dr JJ Morton PhD, en de patiënten en het personeel van de Schotse Cardiopulmonale Transplantatie Unit. Wij willen ook onze erkentelijkheid betuigen voor de financiële steun van de British Heart Foundation.

, Frey B, Hulsmann M et al. Prognostic evaluation of neurohumoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction.

.

;

(2):

-442.