Screening

De doeltreffendheid van screening op occulte kanker is sterk afhankelijk van de volgende factoren: (a) de groeisnelheid van de tumor; (b) de gevoeligheid van de test gerelateerd aan het tumorvolume; en (c) het interval tussen de screenings. De groeisnelheid van borstkanker varieert, en sommige jongere vrouwen hebben sneller groeiende tumoren. Bij het bepalen van de doeltreffendheid van screening moet rekening worden gehouden met vier vertekeningen: voortijdvertekening, lengtevertekening, selectievertekening en overdiagnosevertekening. Vooringenomenheid ten aanzien van de doorlooptijd is het interval dat de diagnose door screening is vervroegd. De lengtevertekening heeft betrekking op het tijdstip van opsporing. Wanneer screening niet frequent voorkomt, worden snelgroeiende tumoren niet zo vroeg in hun natuurlijke ontwikkeling ontdekt als trager groeiende tumoren. De uitkomst van kankers die door screening worden opgespoord, is dus beter dan die van kankers die in het interval worden opgespoord. Selectievooringenomenheid is een voor de hand liggende factor. Het is bijvoorbeeld aangetoond dat vrouwen die deelnemen aan borstkankerscreening zich meer bewust zijn van hun gezondheid; zij hebben ook meer kans om een uitstrijkje te laten maken, een gordel om te doen en niet te roken.142 Het is dus waarschijnlijk dat hun resultaten beter zouden zijn, zelfs als er geen screening zou zijn. Overdiagnose is altijd een punt van zorg geweest bij screening op kanker. De opsporing van borstlaesies waarvan de kwaadaardigheid twijfelachtig is, beïnvloedt de mortaliteitsgegevens, omdat deze laesies zonder screening niet zouden worden gediagnosticeerd. Het is niet bekend hoeveel van deze zeer vroege in situ kankers zich zouden ontwikkelen tot invasieve maligniteiten.

Deze vertekeningen bemoeilijken de opzet en evaluatie van screeningstrials. Bij de evaluatie van de resultaten van screeningstests moeten verschillende punten in gedachten worden gehouden. Ten eerste zijn de overlevings- en sterftecijfers van patiënten met borstkanker geen adequate eindpunten voor het bepalen van de resultaten. Ten tweede is het dichtstbijzijnde eindpunt voor het bestuderen van het sterftecijfer in een populatie een waargenomen vermindering van de incidentie van gevorderde ziekte. Tenslotte, als door screening een buitensporig aantal kankers wordt ontdekt die niet voorbestemd zijn om dodelijk te zijn, dan zou het sterftecijfer onder de gescreende vrouwen niet worden veranderd en zou er geen voordeel worden waargenomen.

Vóór 1977 bestonden er geen formele richtlijnen voor het screenen van vrouwen op occulte borstkanker. De publicatie van het Screening Project van het Health Insurance Plan (HIP) of Greater New York, uitgevoerd in de jaren zestig, bracht het NCI en de American Cancer Society ertoe een landelijk borstkankerscreeningproject te steunen om de doeltreffendheid van screening door mammografie en lichamelijk onderzoek verder te evalueren. Het Breast Cancer Detection Demonstration Project vond plaats in 29 centra, en 280.222 vrouwen werden gescreend over een periode van 5 jaar.143

Hoewel de studie goed gedocumenteerd is, is het belangrijk om de opzet en de bevindingen van het HIP-landmark klinisch onderzoek te herzien. De HIP-studie nodigde vrouwen van 40 tot 69 jaar uit die waren ingeschreven in het HIP of Greater New York om te worden gescreend op borstkanker. Het HIP-project was het eerste gerandomiseerde gecontroleerde onderzoek en omvatte jaarlijkse klinische onderzoeken en mammografie gedurende 4 jaar. Door paarsgewijze toewijzing werden 62.000 vrouwen willekeurig toegewezen aan de studiegroep of de controlegroep. Van de totale populatie was 45% 40 tot 49 jaar oud bij aanvang van de studie. Van de 31.000 vrouwen in de onderzoeksgroep nam 65% deel aan een of meer screeningsessies. Omdat het niet mogelijk was om binnen de controlegroep vrouwen te identificeren die de screening zouden afwijzen, werd het resultaat van de controlegroep geëvalueerd in relatie tot de totale studiegroep.

Een verrassend aspect van de eerste evaluatie van de resultaten was het opvallende verschil in de effectiviteit van screening op verschillende leeftijden. Na 5 jaar vond de HIP-studie een daling van 50% in het sterftecijfer bij vrouwen ouder dan 50 jaar, maar slechts een daling van 5% in het sterftecijfer bij vrouwen jonger dan 50 jaar. Na follow-up bleek het sterftecijfer bij vrouwen jonger dan 50 jaar met 23,5% te zijn gedaald, en dit werd statistisch significant in jaar 18 van de follow-up. Bij vrouwen ouder dan 50 jaar werd de daling van het sterftecijfer duidelijk rond het vierde jaar van de follow-up. Veelzeggend is dat het langer dan tien jaar duurde voordat een daling van het sterftecijfer bij jongere vrouwen zichtbaar werd. Vrouwen die screening weigerden of die intervalkankers hadden, hadden geen vermindering van het sterftecijfer.

Voor het eerst leverden de resultaten van de HIP-studie sterke aanwijzingen dat vroege opsporing van borstkanker de duur van de overleving verlengt. Sinds de publicatie van de HIP-studie zijn zeven aanvullende gerandomiseerde trials van mammografie en twee van borstzelfonderzoek gerapporteerd. De resultaten van deze trials zijn opgenomen in een meta-analyse uit 2002 in opdracht van de United States Preventive Service Task Force (USPSTF) (Tabel 91-4).137 Tussen de leeftijd van 39 en 74 jaar was het samenvattende relatieve risico (RR) voor overlijden aan borstkanker 0,84% voor het gebruik van screeningmammografie. Net als de bevindingen van enkele van de individuele studies die in deze analyse zijn opgenomen, werd een grotere risicovermindering gezien bij vrouwen ouder dan 50 jaar. Het samenvattende RR voor vrouwen van 40 tot 49 jaar was 0,85, vergeleken met 0,78 voor vrouwen van 50 jaar en ouder. Van belang is dat dezelfde meta-analyse “direct bewijs van effectiviteit bij oudere vrouwen opmerkte, beperkt tot twee trials die vrouwen ouder dan 65 jaar includeerden.”

De controverse over de effectiviteit van screening voor vrouwen van 40 tot 49 jaar duurt voort omdat borstkanker in deze leeftijdsgroep minder vaak voorkomt, en er een grotere kans is dat mammografische afwijkingen goedaardig blijken bij biopsie. Om deze controverse verder uit te diepen heeft de Cancer Screening Evaluation Unit in Sutton, Verenigd Koninkrijk, een proef uitgevoerd onder de naam Age, gericht op vrouwen in de leeftijd van 40 tot 41 jaar, waarbij een jaarlijks screeningsmammogram werd vergeleken met routinematige medische verzorging. Bij de selectie van deze leeftijdsgroep richtte het onderzoek zich op vrouwen die na 10 jaar screening nog steeds jonger dan 50 jaar zouden zijn. Deze studie toonde “een vermindering van borstkankersterfte” aan in de interventiegroep, in relatieve en absolute termen, die geen statistische significantie bereikte.144

Omwille van de voortdurende controverse over de waarde van mammografie, vooral bij jongere en oudere vrouwen, werd in 2009 een systematisch onderzoek uitgevoerd om het bewijsmateriaal sinds 2002 te actualiseren en het richtte zich vooral op vrouwen met een gemiddeld risico in de leeftijd van 40 tot 49 jaar en 70 jaar of ouder.138 Voor vrouwen in de leeftijd van 39 tot 49 jaar verstrekten acht trials gegevens en het gepoolde RR voor borstkankersterfte voor vrouwen die willekeurig werden toegewezen aan mammografisch onderzoek was 0,85, wat overeenkwam met een number needed to invite to screening om 1 sterfgeval door borstkanker (NNI) van 1904 te voorkomen. Voor vrouwen van 50 tot 59 jaar leverden zes trials gegevens die een gepoold RR van 0,86 met een NNI van 1559 lieten zien, en voor vrouwen van 60 tot 69 jaar gaven twee trials een RR voor borstkankersterfte van 0,68 met een NNI van 337. Een enkel onderzoek bij vrouwen van 70 tot 74 jaar gaf een RR van 1,12 met brede betrouwbaarheidsintervallen en het onvermogen om een NNI te geven. Andere discussie concentreert zich rond de optimale frequentie van mammografie, evenals de waarde van klinisch en borstzelfonderzoek.

Tabel 91-5 geeft een overzicht van de huidige screeningsrichtlijnen voor mammografie van de American Cancer Society, NCCN, en de USPSTF.145