WAARSCHUWINGEN

Inbegrepen als onderdeel van de rubriek “VOORZORGSMAATREGELEN”

VoorZORGSMAATREGELEN

Letsel aan de lever

Toediening van acetaminofen in doses hoger dan aanbevolen kan leiden tot letsel aan de lever, met inbegrip van het risico van leverfalen en overlijden . De maximale aanbevolen dagelijkse dosis acetaminofen niet overschrijden . De maximaal aanbevolen dagelijkse dosis acetaminofen omvat alle toedieningswegen van acetaminofen en alle toegediende acetaminofen-bevattende producten, inclusief combinatieproducten.

Gebruik voorzichtigheid bij het toedienen van acetaminofen bij patiënten met de volgende aandoeningen: leverfunctiestoornis of actieve leverziekte, alcoholisme, chronische ondervoeding, ernstige hypovolemie (bijv, door dehydratie of bloedverlies), of ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring ≤ 30 ml/min).

ernstige huidreacties

Zelden kan acetaminofen ernstige huidreacties veroorzaken, zoals acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die fataal kunnen zijn. Patiënten moeten worden geïnformeerd over de tekenen van ernstige huidreacties, en het gebruik van het geneesmiddel moet worden gestaakt bij de eerste verschijning van huiduitslag of andere tekenen van overgevoeligheid.

Risico op medicatiefouten

Zorgvuldig voor bij het voorschrijven, bereiden en toedienen van OFIRMEV (acetaminophen) Injectie om doseringsfouten te voorkomen die kunnen leiden tot accidentele overdosering en overlijden. Wees in het bijzonder voorzichtig om ervoor te zorgen dat:

• de dosering in milligrammen (mg) en milliliters (ml) niet wordt verward;
• de dosering is gebaseerd op het gewicht voor patiënten onder de 50 kg;
• infuuspompen juist zijn geprogrammeerd; en
• de totale dagelijkse dosis acetaminofen uit alle bronnen de maximale dagelijkse limieten niet overschrijdt .

Allergie en overgevoeligheid

Er zijn post-marketing meldingen geweest van overgevoeligheid en anafylaxie geassocieerd met het gebruik van acetaminophen. Klinische verschijnselen waren onder meer zwelling van het gezicht, de mond en keel, ademnood, urticaria, huiduitslag en pruritus. Er waren zeldzame meldingen van levensbedreigende anafylaxie waarvoor dringende medische hulp nodig was. Stop onmiddellijk met OFIRMEV indien zich symptomen voordoen die in verband worden gebracht met allergie of overgevoeligheid. Gebruik OFIRMEV niet bij patiënten met een allergie voor acetaminofen.

Nonklinische toxicologie

Carcinogenese, Mutagenese, Vruchtbaarheidsstoornissen

Carcinogenese

Langetermijnstudies bij muizen en ratten zijn voltooid door het National Toxicology Program om het carcinogene potentieel van acetaminofen te evalueren. In 2-jarige voedingsstudies werden F344/N ratten en B6C3F1 muizen gevoederd met een dieet dat acetaminophen tot 6000 ppm bevatte. Vrouwelijke ratten toonden een onduidelijk bewijs van carcinogene activiteit op basis van verhoogde incidenties van mononucleaire celleukemie bij 0,8 maal de maximale menselijke dagelijkse dosis (MHDD) van 4 gram/dag, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak. Daarentegen was er geen bewijs van carcinogene activiteit bij mannelijke ratten (0,7 maal) of muizen (1,2-1,4 maal de MHDD, op basis van een vergelijking van het lichaamsoppervlak).

Mutagenese

Acetaminophen was niet mutageen in de bacteriële omgekeerde mutatie-test (Ames-test). Daarentegen testte acetaminophen positief bij de in vitro muislymfoomtest en de in vitro chromosoomafwijkingstest met menselijke lymfocyten. In de gepubliceerde literatuur is gemeld dat acetaminophen clastogeen is bij toediening van een dosis van 1500 mg/kg/dag aan het ratmodel (3,6-maal de MHDD, op basis van een vergelijking van het lichaamsoppervlak). Daarentegen werd geen clastogeniteit geconstateerd bij een dosis van 750 mg/kg/dag (1,8 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak), wat duidt op een drempeleffect.

Aantasting van de vruchtbaarheid

In studies die zijn uitgevoerd door het National Toxicology Program zijn vruchtbaarheidsbeoordelingen uitgevoerd bij Zwitserse muizen via een continu fokonderzoek. Er waren geen effecten op de vruchtbaarheidsparameters bij muizen die tot 1,7 maal de MHDD van acetaminophen consumeerden, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak. Hoewel er geen effect was op de beweeglijkheid van het sperma of de dichtheid van het sperma in de bijbal, was er een aanzienlijke toename van het percentage abnormaal sperma bij muizen die 1,7 maal de MHDD gebruikten (op basis van een vergelijking van het lichaamsoppervlak) en was er een vermindering van het aantal paringen dat een vijfde nest produceerde bij deze dosis, wat wijst op de mogelijkheid van cumulatieve toxiciteit bij chronische toediening van acetaminofen in de buurt van de bovengrens van de dagelijkse dosering.

Gepubliceerde studies bij knaagdieren melden dat orale behandeling van mannelijke dieren met acetaminofen in doses die 1,2 maal de MHDD en hoger zijn (gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) resulteert in verminderde testiculaire gewichten, verminderde spermatogenese, verminderde vruchtbaarheid en verminderde implantatieplaatsen bij vrouwtjes die dezelfde doses kregen. Deze effecten lijken toe te nemen met de duur van de behandeling.

In een gepubliceerde studie bij muizen leidde orale toediening van 50 mg/kg acetaminofen aan zwangere muizen vanaf de zevende zwangerschapsdag tot de bevalling (0.06 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) het aantal primordiale follikels in de vrouwelijke nakomelingen verminderd en het percentage voldragen zwangerschappen en het aantal jongen dat werd geboren uit deze wijfjes die in utero aan acetaminofen waren blootgesteld, verlaagd.

In een gepubliceerd onderzoek werd de orale toediening van 350 mg/kg acetaminofen aan zwangere ratten (0,85 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) verminderd.85 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) vanaf zwangerschapsdag 13 tot 21 (moederdieren) verminderde het aantal kiemcellen in de foetale eierstok, verminderde het eierstokgewicht en verminderde het aantal pups per worp bij F1-vrouwtjes, evenals verminderde eierstokgewichten bij F2-vrouwtjes.

Gebruik bij specifieke bevolkingsgroepen

Zwangerschap

Samenvatting van de risico’s

Gepubliceerde epidemiologische studies met oraal gebruik van acetaminofen tijdens de zwangerschap hebben geen duidelijk verband gerapporteerd tussen acetaminofengebruik en geboorteafwijkingen, miskraam, of ongunstige resultaten voor moeder of foetus . Er zijn geen voortplantingsstudies bij dieren uitgevoerd met IV-acetaminofen. Reproductieve en ontwikkelingsstudies bij ratten en muizen uit de gepubliceerde literatuur identificeerden ongewenste voorvallen bij klinisch relevante doses met acetaminofen. Behandeling van zwangere ratten met doses acetaminofen die ongeveer gelijk waren aan de maximale dagelijkse dosis voor de mens (MHDD) toonde aanwijzingen voor foetotoxiciteit en toename van botvariaties bij de foetussen. In een andere studie werd necrose waargenomen in de lever en nieren van zowel zwangere ratten als foetussen bij doses die ongeveer gelijk waren aan de MHDD. Bij muizen en ratten die met acetaminofen werden behandeld in doses binnen het klinische doseringsbereik, werden cumulatieve schadelijke effecten op het voortplantingsvermogen gerapporteerd. Bij muizen werd een vermindering van het aantal nesten van het ouderlijk paar waargenomen, alsmede een vertraagde groei, abnormaal sperma bij de nakomelingen en een verminderd geboortegewicht bij de volgende generatie. Bij ratten was de vruchtbaarheid van de vrouwtjes verminderd na blootstelling aan acetaminofen in de baarmoeder.

Het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen voor de aangegeven populatie is onbekend. Alle zwangerschappen hebben een achtergrondrisico op geboorteafwijkingen, verlies, of andere ongunstige uitkomsten. In de algemene bevolking van de VS is het geschatte achtergrondrisico van ernstige geboorteafwijkingen en miskramen bij klinisch erkende zwangerschappen respectievelijk 2-4% en 15-20%.

Data

Human Data

De resultaten van een groot prospectief cohort op bevolkingsniveau, met gegevens van 26.424 vrouwen met levend geboren eenlingen die tijdens het eerste trimester werden blootgesteld aan oraal acetaminofen, wijzen niet op een verhoogd risico op aangeboren misvormingen, vergeleken met een controlegroep van niet-blootgestelde kinderen. Het percentage aangeboren misvormingen (4,3%) was vergelijkbaar met het percentage in de algemene bevolking. Een op een populatie gebaseerd case-control onderzoek van de National Birth Defects Prevention Study toonde aan dat 11.610 kinderen met prenatale blootstelling aan acetaminofen tijdens het eerste trimester geen verhoogd risico hadden op belangrijke aangeboren afwijkingen, vergeleken met 4.500 kinderen in de controlegroep. Andere epidemiologische gegevens lieten soortgelijke resultaten zien. Deze studies kunnen echter de afwezigheid van enig risico niet met zekerheid vaststellen vanwege methodologische beperkingen, waaronder recall bias.

Diergegevens

Studies bij zwangere ratten die tijdens de organogenese oraal acetaminophen kregen toegediend in doses tot 0.85 maal de maximale menselijke dagelijkse dosis (MHDD = 4 gram/dag, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) vertoonden aanwijzingen voor foetotoxiciteit (verminderd foetaal gewicht en lengte) en een dosis-gerelateerde toename in botvariaties (verminderde ossificatie en rudimentaire ribveranderingen). De nakomelingen vertoonden geen tekenen van uitwendige, viscerale of skeletafwijkingen. Wanneer zwangere ratten acetaminofen oraal toegediend kregen gedurende de dracht in doses van 1,2 maal de MHDD (gebaseerd op een vergelijking van de lichaamsoppervlakte), traden er necrosegebieden op in zowel de lever als de nieren van zwangere ratten en foetussen. Deze effecten traden niet op bij dieren die oraal acetaminofen kregen in doses van 0,3 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak.

In een continu fokonderzoek kregen zwangere muizen 0,25, 0,5, of 1,0% acetaminofen via de voeding (357, 715, of 1430 mg/kg/dag). Deze doses zijn respectievelijk ongeveer 0,43, 0,87 en 1,7 maal de MHDD, gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak.

Lactatie

Risicosamenvatting

Er is geen informatie over de aanwezigheid van OFIRMEV in de menselijke melk, de effecten op de zuigeling die borstvoeding krijgt, of de effecten op de melkproductie. Beperkte gepubliceerde studies melden echter dat acetaminofen snel overgaat in de menselijke melk met vergelijkbare niveaus in de melk en het plasma. Er zijn gemiddelde en maximale neonatale doses van respectievelijk 1% en 2% van de voor het gewicht gecorrigeerde dosis voor de moeder gemeld na een eenmalige orale toediening van 1 gram APAP. Er is één goed gedocumenteerde melding van huiduitslag bij een zuigeling die borstvoeding kreeg, die ophield te bestaan toen de moeder stopte met het gebruik van acetaminofen en weer terugkwam toen zij het gebruik van acetaminofen hervatte. De voordelen van borstvoeding voor de ontwikkeling en de gezondheid moeten worden afgewogen tegen de klinische behoefte van de moeder aan OFIRMEV en de mogelijke nadelige effecten van OFIRMEV of van de onderliggende aandoening van de moeder op de zuigeling die borstvoeding krijgt.

Vrouwen en mannen met voortplantingspotentieel

Gebaseerd op gegevens van dieren kan het gebruik van acetaminofen verminderde vruchtbaarheid veroorzaken bij mannen en vrouwen met voortplantingspotentieel. Het is niet bekend of deze effecten op de vruchtbaarheid omkeerbaar zijn. In gepubliceerde dierstudies werd gemeld dat orale behandeling van mannelijke dieren met acetaminofen in doses die 1,2 maal de MHDD en hoger zijn (gebaseerd op een vergelijking van het lichaamsoppervlak) resulteert in verminderde testiculaire gewichten, verminderde spermatogenese, en verminderde vruchtbaarheid. Bij vrouwelijke dieren die dezelfde doses kregen, werden verminderde implantatieplaatsen gerapporteerd. Uit andere gepubliceerde dierstudies blijkt dat blootstelling aan acetaminophen in utero bij klinisch relevante blootstellingen een nadelige invloed heeft op de voortplantingscapaciteit van zowel mannelijke als vrouwelijke nakomelingen.

Pediatrisch gebruik

Behandeling van acute pijn

De veiligheid en werkzaamheid van OFIRMEV voor de behandeling van acute pijn bij pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder worden ondersteund door bewijs van adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar OFIRMEV bij volwassenen en door veiligheids- en farmacokinetische gegevens van volwassen en 483 pediatrische patiënten in alle leeftijdsgroepen .

De werkzaamheid van OFIRMEV voor de behandeling van acute pijn bij pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar is niet vastgesteld.

Bij patiënten jonger dan 2 jaar werd de werkzaamheid niet aangetoond in een dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek bij 198 pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar. Pediatrische patiënten jonger dan 2 jaar, inclusief pasgeborenen van 28 tot 40 weken zwangerschapsduur bij de geboorte, werden gerandomiseerd om opioïd plus acetaminofen of opioïd plus placebo te krijgen. Er werd geen verschil waargenomen in analgetisch effect van intraveneus acetaminofen, gemeten door beoordeling van verminderde behoefte aan aanvullende opioïdebehandeling voor pijnbeheersing.

Behandeling van koorts

De veiligheid en werkzaamheid van OFIRMEV voor de behandeling van koorts bij pediatrische patiënten, waaronder premature pasgeborenen geboren met een zwangerschapsduur van ≥ 32 weken, worden ondersteund door adequate en goed gecontroleerde onderzoeken naar OFIRMEV bij volwassenen, klinische onderzoeken bij 244 pediatrische patiënten van 2 jaar en ouder, en veiligheids- en farmacokinetische gegevens van 239 patiënten jonger dan 2 jaar, inclusief pasgeborenen ≥ 32 weken zwangerschapsduur

Geriatrisch gebruik

Van het totale aantal proefpersonen in klinische onderzoeken naar OFIRMEV was 15% 65 jaar en ouder, terwijl 5% 75 jaar en ouder was. Er werden geen algemene verschillen in veiligheid of effectiviteit waargenomen tussen deze proefpersonen en jongere proefpersonen, en andere gerapporteerde klinische ervaring heeft geen verschillen in respons tussen ouderen en jongere patiënten vastgesteld, maar een grotere gevoeligheid van sommige oudere personen kan niet worden uitgesloten.

Patiënten met leverfunctiestoornis

Acetaminofen is gecontra-indiceerd bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis of ernstige actieve leverziekte en dient met voorzichtigheid te worden gebruikt bij patiënten met leverfunctiestoornis of actieve leverziekte . Een verlaagde totale dagelijkse dosis acetaminofen kan gerechtvaardigd zijn.

Patiënten met nierfunctiestoornis

In geval van ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≤ 30 ml/min) kunnen langere doseringsintervallen en een verlaagde totale dagelijkse dosis acetaminofen gerechtvaardigd zijn.