Door Michael Yudell, MPH, American Museum of Natural History
en Rob DeSalle, Ph.D., American Museum of Natural History

Gregor Mendel, pionier in de genetica en pastoor in de collegiale kerk van Altbrünn, in Tsjechië.

Toen de experimenten van de Oostenrijkse monnik Gregor Mendel in het midden van de 19e eeuw leidden tot de ontdekking van de basismechanismen van erfelijkheid, was de wetenschap van de genetica geboren en zette de mensheid haar eerste kleine stappen in de richting van het ontcijferen van de genetische code. Mendel hielp een gouden tijdperk in te luiden waarin wetenschappers over de hele wereld worstelden met de biologische grondslagen van erfelijkheid. Sindsdien is het zwaartepunt van het wetenschappelijk onderzoek verschoven van Mendel naar moleculen en van genetica – de studie van individuele genen en de manier waarop eigenschappen tussen generaties worden doorgegeven – naar genomica, de studie van het volledige DNA (desoxyribonucleïnezuur) van een organisme. Vandaag wordt het landschap gedomineerd door het Menselijk Genoomproject, een internationaal onderzoeksconsortium dat in juni 2000 het eerste ontwerp van de menselijke genetische code heeft voltooid. Het eindproduct – de volledige sequentie van alle 3,1 miljard basenparen DNA in bijna elke menselijke cel – is een gecodeerde blauwdruk voor het menselijk leven.

Om de hoeveelheid gegevens in het menselijk genoom te begrijpen, stelt u zich 58 telefoonboeken in New York voor, geschreven in A’s, C’s, T’s en G’s. ©AMNH

Niemand had kunnen voorspellen dat slechts een eeuw na Mendel wetenschappers de DNA-molecule zelf onder de knie zouden beginnen te krijgen. Hoe hebben we dit punt bereikt? Hoe heeft de wetenschap zich ontwikkeld van het denken over de mechanismen van erfelijkheid in de breedst mogelijke termen, tot het begrijpen dat genen de basiseenheden van erfelijkheid zijn, tot het ontcijferen en uiteindelijk manipuleren van de DNA-codes die ten grondslag liggen aan al het leven op aarde? Het verhaal is er een van volharding, intuïtie en gewoon geluk.

Van erwtenplanten tot fruitvliegen

Aangespoord door de publicatie van Charles Darwins Origin of Species in 1859, hield het biologische denken zich ten tijde van Mendels ontdekkingen vooral bezig met het oplossen van de raadsels van de evolutie. Gepubliceerd in een obscuur wetenschappelijk tijdschrift, bleef Mendel’s werk bijna 40 jaar liggen verstoffen. Opmerkelijk genoeg werd het in 1900 herontdekt door drie botanici die in verschillende laboratoria in Europa werkten. Tijdens de eerste decennia van de 20e eeuw werd de plantengenetica verdrongen door onderzoek op insecten en dieren, en Mendel’s fundamentele wetten – die verklaren hoe eigenschappen van generatie op generatie worden doorgegeven – werden getest op een groot aantal soorten.

Verbazingwekkend productief en slechts vier paar chromosomen bezittend, is Drosophila melanogaster (ook wel de fruitvlieg genoemd) al bijna honderd jaar het werkpaard van genetici. In het begin van de vorige eeuw begonnen Thomas Hunt Morgan en zijn studenten aan de Columbia University fruitvliegen te kweken met honderdduizenden tegelijk. In die tijd was de terminologie van wat wij nu genetica noemen, nog niet eens gangbaar. De botanicus William Bateson gaf het vakgebied in 1906 een naam, en drie jaar later bedacht de Duitse bioloog Wilhelm Johannsen de term “gen”.

In 1910 verscheen er een eenzame witogige mannetjesvlieg in Morgans laboratorium. Morgan, die vroeger kritisch tegenover de theorieën van Mendel stond, omarmde ze toen ze in staat waren de overdracht van deze eigenschap over de generaties nauwkeurig te beschrijven. Hij noemde zo’n eigenschap een mutatie. Morgan gebruikte mutaties om verder te kijken dan de wetten die de erfelijkheid beheersten en onderzocht de specifieke mechanismen – de genen zelf – die het proces uitvoeren. Door het vinden en kweken van honderden zichtbare mutanten, waaronder die met variaties in lichaamskleur en vleugelvorm, waren hij en zijn medewerkers in staat om chromosomenkaarten te maken die lieten zien waar op elk van de vier chromosomen van Drosophila bepaalde genen lagen – een vroege kaart van het fruitvlieggengengenoom.

Eugenetica-De duistere kant van de Genetische Theorie
Terwijl het wetenschappelijk denken over de genetica zich in de eerste drie decennia van de 20e eeuw concentreerde op het werk van Morgan en zijn collega’s, domineerde een groep mannen en vrouwen die bekend staan als eugenetisten het publieke discours. Eugenetica is de wetenschap van het verbeteren van de kwaliteiten van de mensheid door selectief fokken. Gevoed door anti-immigratie sentimenten en een geloof in de genetische superioriteit van sommige rassen, wakkerde de eugenetica beweging rassenhaat aan en leidde tot discriminerende wetten en de sterilisatie van ongeveer 30.000 zogenaamd “zwakzinnige” Amerikanen. Gelukkig verdween de eugenetica bijna even snel uit de nationale schijnwerpers als zij was opgekomen, een overgang die werd bespoedigd door de verschrikkingen van de Holocaust en door de vooruitgang in de genetica en de evolutie- en bevolkingsbiologie.

Moleculaire Genetica neemt klassieke Genetica over
Terwijl sommige biologen een wiskundig kader vaststelden voor de manier waarop eigenschappen van generatie op generatie worden doorgegeven, worstelden anderen met het bepalen van de chemische bestanddelen van wat ook het erfelijk materiaal mocht zijn. Sommigen bleven vasthouden aan het geloof dat eiwitten eigenschappen doorgeven tussen generaties, terwijl anderen betoogden dat nucleïnezuren de fundamentele bouwstenen van het leven waren. In 1944 werd door een reeks ingenieuze experimenten van drie Amerikaanse biologen op de bacterie pneumococci (die longontsteking veroorzaakt) vastgesteld dat genen uit DNA bestaan. Deze ontdekking ontketende wat de evolutiebioloog Ernst Mayr een “ware lawine” van nucleïnezuur-onderzoek noemde, toen biochemici zich haastten om de fysische structuur en de chemische kenmerken van DNA bloot te leggen.

Enter the Double Helix
In de jaren 1950 ontwikkelden wetenschappers in de Cavendish Laboratories in Cambridge, Engeland, röntgenkristallografie, een technologie die het mogelijk maakte om de driedimensionale structuur van een gekristalliseerde molecule te interpreteren. Hierdoor konden Maurice Wilkins en Rosalind Franklin “momentopnamen” van DNA maken die in 1953 door James Watson en Francis Crick werden gebruikt om hun nu beroemde model te bouwen: zij ontdekten dat DNA de vorm had van een wenteltrap, of dubbele helix.

Een van de originele modellen van Watson en Crick voor de structuur van DNA, tentoongesteld in de AMNH-tentoonstelling “De Genomische Revolutie.” Roderick Mickens ©AMNH

De grootste kracht van Watson en Crick lag in hun vermogen om hun model in overeenstemming te brengen met de bestaande wetenschap. Nog in 1933 wees Thomas Hunt Morgan erop dat er “geen consensus was onder genetici over wat de genen zijn – of ze echt zijn of louter fictief”. Morgan werkte op instinct en kon er niet zeker van zijn dat zijn genenkaarten meer waren dan een wilde ganzenjacht. Maar met de ontdekking in 1944 dat DNA inderdaad het “materiaal” van de erfelijkheid was, werd het bestaan van genen minder en minder theoretisch. De ontdekking door Watson en Crick van de feitelijke fysieke structuur van DNA creëerde uiteindelijk een consensus onder genetici dat genen echt waren. Nu de basisprincipes van erfelijkheid waren uitgewerkt, begonnen hun opvolgers genetische processen op moleculair niveau te onderzoeken en te manipuleren.

Dieper in de cel duiken

De andere belangrijke spelers op moleculair niveau zijn eiwitten – structuren die zijn opgebouwd uit aminozuren en die de celfunctie regelen. In de jaren 1950 ontdekte chemicus Fred Sanger hoe hij de volgorde van aminozuren in een bepaald eiwit kon bepalen. Dat eiwitten bestaan uit lineaire arrays van twintig aminozuren en genen uit lineaire arrays van vier nucleïnezuren, of basen (DNA), kon maar één ding betekenen. Een soort code verbond de informatie in het DNA met de productie van eiwitten. Het rigoureuze denkwerk en de experimenten die nodig waren om de puzzel op te lossen, trokken enkele van de grootste wetenschappelijke geesten aan die in het midden van de eeuw aan het werk waren.

In de jaren zestig bepaalden Crick en scheikundige Sydney Brenner hoe DNA cellen instrueert om specifieke proteïnen te maken: een verschillend triplet van basen in het DNA, codons genaamd, codeert voor elk van de twintig aminozuren, ketens waarvan de verschillende proteïnen worden opgebouwd. In de loop van de volgende jaren werden steeds meer codons geïdentificeerd, en de code bleek uiteindelijk dezelfde te zijn in alle organismen, van varens tot flamingo’s.

Terwijl haalden biochemici de cel uit elkaar om te bepalen hoe DNA werd gerepliceerd, hoe eiwitten werden gesynthetiseerd, en welke rol enzymen speelden. In 1958 slaagden Arthur Kornberg en Severo Ochoa er als eersten in DNA-moleculen in een reageerbuis te synthetiseren. Vervolgens ontdekten zij een breed scala van enzymen en eiwitten die van belang zijn bij de replicatie van DNA en de vertaling van eiwitten. Anderen waren bezig bacteriën te manipuleren om de analyse van DNA en genen te versnellen. In 1972 werd de technologie van het recombinant-DNA uitgevonden, waarbij DNA van het ene organisme werd geknipt en in het DNA van een ander organisme ingebracht, waardoor de genetische manipulatie ontstond. Deze enorm belangrijke ontwikkeling maakte het mogelijk genen te klonen en te wijzigen en legde zo de grondslag voor de moderne biotechnologie. Kolonies bacteriën worden nu bijvoorbeeld gebruikt om op economische wijze insuline en menselijk groeihormoon te produceren.

De nieuwste PCR-machine, de DNA Engine Tetrad, maakt van een doelsequentie van DNA meer dan een miljoen kopieën in slechts enkele uren. Meg Carlough ©AMNH

Technologieën die wetenschappers in staat stelden specifieke DNA-sequenties te zien en te manipuleren, ontwikkelden zich ook. Een cruciale doorbraak was de uitvinding van de polymerasekettingreactie (PCR) door Kary Mullis in 1983, een proces dat binnen enkele uren triljoenen kopieën van een gespecificeerd DNA-segment genereert. PCR transformeerde de moleculaire biologie door genetisch materiaal te maken in hoeveelheden die groot genoeg zijn om te kunnen experimenteren.

Al deze ontdekkingen maakten de weg vrij voor de eerste sequentiebepaling van een volledig genoom, dat van een piepklein virus genaamd PhiX0174, in 1977. De sequentie zelf onthulde vele onbekenden over genen en genstructuur, een thema dat zich steeds opnieuw herhaalde toen meer genomen werden gesequenced: een bacterie in 1995; het eerste hogere organisme, de rondworm C. elegans, in 1998; de fruitvlieg in maart 2000; en drie maanden later, de mens.

Verder dan het genoom

Nu de sequentie van het menselijk genoom is vastgesteld, verschuift de nadruk naar proteomica: de studie van alle eiwitten waarvoor genen coderen. De ongeveer 30.000 genen die in het kader van het Human Genome Project zijn gedefinieerd, leiden tot 300.000 tot 1 miljoen eiwitten. Terwijl een genoom relatief vastligt, veranderen de eiwitten in een bepaalde cel dramatisch doordat de genen worden in- en uitgeschakeld in reactie op hun omgeving, waardoor een verbazingwekkende reeks biologische functies met een uiterste precisie wordt aangestuurd.

Moleculair biologen beginnen nu de complexe manieren te ontrafelen waarop genen met elkaar en met de omgeving interageren om een veelheid van resultaten te produceren. Wij blijven in een verbazingwekkend tempo informatie verzamelen en analyseren over zowel menselijke als niet-menselijke genomen.

De risico’s en voordelen van genetische technologieën

Het vermogen om DNA te manipuleren maakt ons in staat onszelf en onze omgeving enorme schade toe te brengen, maar houdt ook een enorme belofte in voor het verbeteren van ons leven op manieren die nu nog niet te zien zijn. Opkomende technologieën kunnen het potentieel voor genetische discriminatie en de schending van genetische privacy vergroten. Sommigen maken zich zorgen over de milieugevolgen van het veranderen van het genoom van verschillende planten en dieren. Naarmate onze vaardigheden en kennis toenemen, moeten we goed nadenken over de vraag hoe we met dergelijke potentiële gevolgen moeten omgaan.

Er bestaat echter geen twijfel over dat genomicstechnologieën ons leven ten goede zullen veranderen. Vergelijkende genomica, waarbij sequenties van het volledige genoom van een reeks organismen worden vergeleken, zal ons inzicht in de natuurlijke wereld en in de rol van genen bij complexe ziekten bij de mens ten goede komen. Muizen, bijvoorbeeld, hebben veel gensequenties die identiek zijn aan die van mensen, maar de genfuncties verschillen vaak. Door de genfunctie tussen muizen en mensen, of tussen mensen en andere soorten te vergelijken, zullen we veel genetische mysteries beginnen te ontrafelen. Microarray-technologie, die wetenschappers in staat stelt tienduizenden genen tegelijk te vergelijken, belooft de genetische wortels van ziekten te ontsluieren en ons vermogen om ze te behandelen te verbeteren. Het nieuwe gebied van de farmacogenomica zal een tijdperk van gepersonaliseerde geneeskunde inluiden. Kankerpatiënten zullen bijvoorbeeld therapieën krijgen die op hun specifieke aandoeningen zijn toegesneden in plaats van ondoeltreffende en slopende behandelingen te ondergaan. Er kan zelfs een tijd komen dat genetici onze genen beginnen te manipuleren om de levensduur van de mens te verlengen en zo een ware fontein van de jeugd te creëren. Tenslotte zal ons begrip van de boom des levens en onze plaats in de natuurlijke wereld worden verdiept naarmate we het genoom van meer en meer soorten in sequentie brengen.

Doordacht over de mechanismen en de betekenis van erfelijkheid, vroegen wetenschappers zich een eeuw geleden af: “Kunnen we dat?” We konden het, en we deden het. En de sequentiebepaling van het menselijk genoom is een nieuwe mijlpaal in de eeuwenoude zoektocht om onze oorsprong te begrijpen en onze biologische bestemming te ontcijferen.