Het behandelingslandschap van niet-oncogen gedreven NSCLC is de laatste jaren drastisch veranderd en IO is een belangrijke hoeksteen van front- en later-line therapieën (we verwijzen naar de laatste ESMO en ASCO richtlijnen ). Toch komt resistentie tegen IO vaak voor, wat de nood aan betere therapietoewijzing op basis van voorspellende biomarkers benadrukt. De cellulaire en moleculaire heterogeniteit van het TME vormt de basis voor innovatieve voorspellingsmodellen in de diagnostiek en is een centraal doelwit voor veel op maat gesneden therapiebenaderingen die gericht zijn op het overwinnen van IO-resistentie.

Meervoudige klinische trials in verschillende kankertypes zijn gebaseerd op een exploderend aantal preklinische studies met nieuwe IO combinaties of gerichte therapieën. Het volgende deel zal de achtergrond, het werkingsmechanisme en de klinische update van de meest relevante opkomende behandelingsopties in IO-refractair NSCLC bespreken.

IO combinatie of re-challenge

IC co-inhibitie, door het uitbreiden van de anti-PD-1 of PD-L1 ruggengraat met een tweede ICI is een van de eerste strategieën geweest om IO resistentie te overwinnen en de meeste klinische ervaring is opgedaan met combinator CTLA-4 inhibitor. Het waargenomen synergetische effect van PD-1/CTLA-4-remmers hangt waarschijnlijk af van de verschillende patronen van PD-1 en CTLA4 in immuunactivatie, aangezien PD1-blokkade perifere en CTLA4-blokkade centrale tolerantie remt, zie 2.1, 3.

Klinische ervaring met IO-combinatie

De combinatie van CTLA-4- en PD-1-remmers is effectief bij patiënten met melanoom en niercelcarcinoom (RCC), wat heeft geleid tot goedkeuring door de FDA. In NSCLC toonde CheckMate227 een verlengd OS-voordeel aan voor eerstelijns ipilimumab plus nivolumab bij ziekte in een gevorderd stadium (mediane OS 17,1 vs. 13,9 maanden met chemotherapie, 2-jaars OS van 40% vs. 32,8% (HR 0,79, 97,72% CI 0,65-0,96; P = 0,007)), onafhankelijk van TMB of PD-L1 expressie. Intrigerend was dat het OS-effect het meest prominent was bij PD-L1-arme patiënten. Behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (AE) van elke graad kwamen vaker voor met ipilimumab plus nivolumab dan met chemotherapie (24,5% vs. 13,9%).

Nieuwe resultaten van de fase II CITYSCAPE-studie toonden een significant PFS- en ORR-voordeel aan voor de eerstelijnscombinatie van de TIGIT-remmer zie 3.1.4 tiragolumab plus atezolizumab in vergelijking met atezolizumab monotherapie bij PD-L1-positieve gemetastaseerde NSCLC-patiënten. Met name werd een betekenisvolle ORR-verbetering gezien bij PD-L1-hoge (TPS > 50%) expressiepatiënten (55,2% vs 17,2%) , terwijl de toxiciteit niet verergerde.

Deze gegevens benadrukken de potentie van IO combinatie, maar optimale criteria voor patiëntselectie ontbreken nog.

IO re-challenge

In de afgelopen jaren is het dogma dat ziekteprogressie synoniem is voor resistentie tegen geneesmiddelen in twijfel getrokken , daarom toont re-challenging IO na progressie een mogelijke strategie.

Retrospectieve studies hebben IO re-challenge onderzocht in een klein aantal NSCLC patiënten met klinisch voordeel in slechts een minderheid van hen . Onlangs toonde een retrospectieve studie met 10.452 NSCLC-patiënten de effectiviteit aan van nivolumab retreatment na ofwel onderbreking van de behandeling ofwel tussentijdse chemotherapie. De OS in de retreatmentsituatie was significant gecorreleerd met de duur van de initiële IO blootstelling, wat te wijten kan zijn aan een tijdsafhankelijke consolidatie van een immuungeheugen. De mediane OS voor IO retreatment was meer dan 12 maanden, wat gunstig afsteekt bij OS tijdens initiële nivolumab behandeling of met standaard derdelijns chemotherapie in gevorderd NSCLC . Bovendien toonde de fase III-studie KEYNOTE-024 de haalbaarheid aan van een tweede kuur pembrolizumab bij 10 NSCLC-patiënten die progressie hadden vertoond na voltooiing van 2-jarige pembrolizumab-monotherapie, met een objectieve respons (ORR) bij 7/10 patiënten .

De kwestie van dubbele ICI na IO-progressie is momenteel onderzocht in twee RCC-studies. Een kleine retrospectieve studie (n = 17) kon geen substantieel voordeel aantonen van nivolumab plus ipilimumab na progressie op eerstelijns nivolumab . Daarentegen toonde de fase II TITAN studie (n = 207) een significant ORR voordeel voor de “immunotherapeutische boost” met 2-4 cycli van nivolumab plus ipilimumab in de eerste lijn in vergelijking met nivolumab monotherapie.

IO na progressie

De discussie over het voortzetten van IO therapie na progressie komt voort uit de waarneming van initiële pseudoprogressie voorafgaand aan objectieve respons. Pseudoprogressie is echter zeldzaam (minder dan 10% van de NSCLC-patiënten) en daarom moet voortzetting van IO alleen worden overwogen bij patiënten met klinisch voordeel en zonder ernstige AE . Bij sommige met ICI behandelde NSCLC-patiënten kan sprake zijn van een gedissocieerde respons, waarbij sommige tumorgebieden vooruitgaan terwijl andere terugkomen. Net als bij oligometastatische ziekte, kan een gelijktijdige lokale behandeling (radiotherapie, chirurgie) van de resistente klonen als mogelijke optie worden besproken: LAG-3, TIM-3 en TIGIT

Naast PD-1/PD-L1/CTLA-4 zijn er nog andere remmende IC die de T-celrespons reguleren en het resistentiemechanisme van IO zouden kunnen beïnvloeden. Blokkering van deze andere IC’s is in preklinische en klinische studies zeer efficiënt gebleken als monotherapie of in combinatie met PD-1/PD-L1-remmers. De volgende IC zijn onderzocht:

Lymfocyten activatie gen 3 (LAG-3 of CD223) komt tot expressie op verschillende immuuncellen (Fig. 2). LAG-3 positieve T-cellen binden zich aan liganden zoals FGL1 dat door kankercellen tot expressie wordt gebracht, waardoor activering en cytokine secretie worden geremd via indirecte blokkering van TCR signalering. Studies toonden een significante co-expressie aan van LAG-3 en PD-1 op TILs , waarbij PD-1 een reeks van uitputtingsfenotypes in T-cellen markeert, van mild tot anergisch, terwijl LAG-3 voornamelijk sterk uitgeputte PD-1 positieve CD8+ T-cellen markeert. Vandaar dat LAG-3 synergetisch werkt met andere IC, in het bijzonder PD-1, en dubbele IC-blokkade met een anti-LAG3 antilichaam (bv. IMP321, relatlimab) plus een PD-1/PD-L1 remmer heeft veelbelovende preklinische resultaten opgeleverd in verschillende tumorentiteiten en er lopen momenteel talrijke klinische fase I/II studies. Een melanoomstudie (NCT01968109) presenteerde de voorlopige werkzaamheid van relatlimab plus nivolumab in LAG-3 positieve tumoren na progressie met PD-1/PD-L1-remmers. Verdere fase I/II studies in NSCLC zijn aan de gang als upfront IO combinatie of in de resistentie situatie (NCT02750514, NCT02817633).

Gelijkaardig aan LAG-3, reguleert het T cel immunoglobuline mucin-3 (TIM-3) negatief de T cel activering (Fig. 2). Hoewel TIM-3 biologie contextafhankelijk is, fungeert TIM-3 als een IC in ernstig uitgeputte CD8+ T-cellen. Hier activeren TIM-3 liganden zoals galectine-9, HMGB1 of CEACAM-1, tot expressie gebracht door kankercellen, TIM-3 en bevorderen T-cel anergie . Gebaseerd op positieve preklinische resultaten voor anti-TIM-3 antilichamen, zijn verschillende klinische studies aan de gang, waarbij anti-TIM-3 monotherapie of in combinatie met PD-1/PD-L1 remmers worden getest: Voorlopige resultaten van de fase I-studie met Amber (NCT02817633), waarin het anti-TIM3-antilichaam TSR-022 wordt getest in combinatie met een PD-1-remmer, toonden een verhoogde klinische activiteit aan bij NSCLC en melanoom die anti-PD-1 refractair zijn. Een fase I-studie (NCT03099109) waarin anti-TIM3-antilichaam LY3321367 monotherapie werd onderzocht, toonde voorlopige anti-tumoractiviteit aan en een fase I-studie (NCT03708328) onderzoekt een bi-specifiek antilichaam gericht tegen TIM-3 en PD-1 in gevorderde of uitgezaaide vaste tumoren.

Tot slot, T cel immunoglobuline (Ig) en immunoreceptor tyrosine gebaseerde remmende motief (ITIM) domeinen (TIGIT) is een lymfocyt-specifieke transmembraan glycoproteïne receptor (Fig. 2). Als co-inhibitoire receptor oefent het directe immunosuppressieve effecten uit op deze cellen door binding aan CD155 (en met minder affiniteit CD112) op APC- of doelwitcellen. TIGIT komt zwak tot expressie in naïeve cellen, maar kan snel worden geïnduceerd als reactie op ontstekingsstimuli. Aangetoond is dat het van invloed is op vele stappen van de immuniteitscyclus tegen kanker (besproken in ) en dat remming van TIGIT de anti-tumor T-celresponsen kan versterken (CITYSCAPE-proef), zoals later besproken.

IO gecombineerd met Anti-Angiogene Geneesmiddelen (AAD)

Achtergrond en reden voor de combinatie

VEGF is de belangrijkste promotor van hypoxie-gedreven neo-angiogenese in het TME en dient ook als belangrijke immunosuppressieve molecule. Bovendien heeft VEGF remming het vermogen om de tumor vasculatuur te normaliseren en de chaotische bloedstroom te herstellen, waardoor de tumor hypoxie vermindert en de immuun cel infiltratie vergemakkelijkt wordt. Deze mechanismen beschrijven de functionele basis van synergetische AAD en IO effecten. Positieve preklinische onderzoeken in verschillende kankersituaties vormen een sterke basis voor verdere klinische studies.

Clinische vertaling

Therapeutische combinaties van AAD en IO zijn reeds goedgekeurd voor RCC en endometriumkanker. In niet-squameus NSCLC toonde de IMpower150-studie een OS-voordeel aan voor de eerstelijns viervoudige (atezolizumab/bevacicumab/carboplatine/paclitaxel) therapie versus AAD/doublet-chemotherapie met een bijzonder voordeel bij patiënten met EGFR-mutant/ALK-positieve tumoren of levermetastasen op de basislijn. Het waargenomen voordeel bij patiënten met levermetastase is een aanvulling op eerder onderzoek van Sandler et al. dat een voordeel aantoonde van de combinatie AAD/chemotherapie, wat wijst op een organotypisch vasculair fenotype dat predisponeert voor AAD-gevoeligheid. Om deze combinatiebenaderingen klinisch te valideren, is dieper onderzoek naar synergetische anti-tumorfuncties en gerelateerde toxiciteit vereist. Voor de momenteel lopende studies en de basisconcepten verwijzen we naar andere uitgebreide reviews.

IO en radiotherapie

Achtergronden en beweegredenen

Straling werkt cytotoxisch door het induceren van caspase-gedreven genomische en mitochondriale DNA fragmentatie in tumorcellen, het bevorderen van het vrijkomen van cytochroom c uit mitochondriën om caspase 9 (CASP9) te activeren om uiteindelijk intrinsieke apoptose te initiëren. Bestraling verandert ook het inflammatoire TME door activering van cytosolische DNA-sensing pathways (in het bijzonder c-GAS-cGAMP-STING cascade, hieronder besproken) in DC, mogelijk ook endotheelcellen (EC), resulterend in IFN I productie en activering van anti-kanker immuunreacties. Bestraalde tumorcellen slagen er vaak niet in DNA sensing pathways te activeren om IFN I te produceren en deze barrière hangt waarschijnlijk af van CASP9, aangezien het blokkeren van straling-geïnduceerde CASP9 met een pan-caspase inhibitor emricasan tumor-intrinsieke type I IFN productie activeert, waardoor anti-tumor immuunreacties worden bevorderd. Echter, in deze studie resulteerde CASP9 remming in PD-L1 upregulatie door tumorcellen als adaptieve resistentie strategie. Aldus versterkte gecombineerde blokkade door emricasan plus PD-L1-remmer de bestralingseffecten.

Clinische vertaling

Het additieve effect van radiotherapie en IO werd onderzocht in de fase III PACIFIC-studie. Er werd een langetermijnoverlevingsvoordeel gezien met de PD-L1-remmer durvalumab versus placebo bij gebruik als consolidatietherapie bij patiënten met stadium III unresectabel NSCLC, die geen ziekteprogressie hadden na gelijktijdige chemoradiotherapie .

DNA-schaderemmers (PARP-remmers)

Achtergronden en beweegredenen

DNA-schade treedt vaak op tijdens celreplicatie en cellen hebben verschillende DNA Damage Response (DDR)-routes ontwikkeld om beschadigd DNA te repareren, wat bij accumulatie zou leiden tot celcyclusstilstand of apoptose . Een van de DDR-mechanismen betreft het poly ADP-ribose polymerase (PARP), een belangrijk eiwit dat enkelstrengs DNA-breuken repareert. Therapeutische remming van PARP leidt tot effectieve immuunreacties tegen kanker. Dubbelstrengs DNA-breuken worden gerepareerd door homologe recombinatie (HR). De germline BRCA1/2 genen zijn betrokken bij het HR-mechanisme en hun mutatie kan leiden tot HR-deficiëntie (HRD). HRD alleen induceert niet altijd apoptose omdat andere herstelmechanismen de accumulatie van beschadigd DNA kunnen verhinderen. Het aantasten van twee DDR-mechanismen door PARPi toe te voegen aan HR-deficiënte cellen kan echter leiden tot celdood (synthetische letaliteit) .

Clinische vertaling

PARP-remmers (PARPi) zijn goed ingeburgerd in de behandeling van BRCA-gemuteerde borstkanker (Olaparib, Talazoparib) en eierstokkanker onafhankelijk van HRD-status (Olaparib, Niraparib, Rucaparib), die sterk geassocieerd zijn met gevoeligheid voor op platina gebaseerde chemotherapie .

De BRCA-proficiënte NSCLC is klinisch niet responsief voor PARPi monotherapie. Talrijke klinische studies toonden echter synergetische effecten van PARPi en IO aan in verschillende solide BRCA-proficiënte maligniteiten. Zoals preklinisch waargenomen, induceert PARPi genetische instabiliteit, verhoogt het de TMB en neoantigenlast via DDR-deficiëntie en kan het betrokken zijn bij PD-L1 upregulatie door kankercellen. Deze verhoogde immunogeniciteit van de tumor verklaart potentiële synergie met IO.

Naar aanleiding van deze bemoedigende onderzoeken worden momenteel gecombineerde IO/PARPi NSCLC-studies uitgevoerd: De fase II Hudson umbrella trial (NCT03334617) onderzoekt durvalumab plus olaparib in PD-1/PDL-1 refractaire patiënten. De fase II Jasper-studie (NCT03308942) onderzoekt eerstelijns Niraparib plus een PD-1-remmer bij PD-L1-positieve patiënten die progressief zijn met chemotherapie. De resultaten zijn nog niet vrijgegeven, maar voorlopige gegevens van andere tumorentiteiten zijn veelbelovend. Ten slotte onderzoekt een lopende fase III-studie (NCT02106546) eerstelijns veliparib plus chemotherapie versus placebo plus chemotherapie bij gevorderde of gemetastaseerde NSCLC-patiënten.

Al met al is de combinatie van PD-1/PD-L1-remmers met PARPi preklinisch actief in BRCA-proficiënte tumoren en lopen er talrijke klinische onderzoeken in NSCLC.

STING agonisten

Achtergronden en beweegredenen

De cGAS-STING pathway is geïdentificeerd als een belangrijke intracellulaire pathway die een brug slaat tussen de aangeboren en de adaptieve immuniteit tegen kanker. Stimulator of Interferon Genes (STING) is een cytosolisch eiwit van fagocytische immuun-, endotheel- en kankercellen (Fig. 2) dat geactiveerd wordt door het enzym cyclisch-GMP-AMP synthase (cGAS) via de cyclische dinucleotide (CDN) tweede boodschapper cGAMP. De STING-route detecteert cytosolisch DNA (zelf of vreemd DNA, b.v. DNA afkomstig van kanker) en induceert, via activering van talrijke nageschakelde signalen, IFN-I IFN-ß. IFN-ß speelt een belangrijke rol bij het opwekken van adaptieve immuniteit, waaronder de activering en rekrutering van CD8+T-cellen en de bevordering van DC-migratie en -rijping, waardoor de anti-tumor immuunrespons wordt versterkt. Kankercellen kunnen de STING-activiteit downreguleren om immuungemedieerde apoptose te omzeilen.

Clinische vertaling

Gebaseerd op dit inzicht, worden STING agonisten, met inbegrip van STING-bindende moleculen en CDN derivaten, ontwikkeld als nieuwe kankertherapieën. Preklinische studies toonden dramatische anti-kanker effecten van intratumoraal (i.t.) aangebrachte STING agonist. Belangrijk is dat de door STING geïnduceerde toename van CD8+ T-cellen op de plaats van de tumor het gelijktijdige effect van anti-PD-1 therapie kan versterken. De synthetische STING agonist ADU-S100 wordt momenteel onderzocht in klinische fase I/II studies (NCT02675439, NCT03937141) als i.t. monotherapie of in combinatie met ICI in gevorderde vaste tumoren of lymfoom. Een eerste-in-humane studie (NCT03010176) van STING-agonist MK1454 als i.t. monotherapie of samen met pembrolizumab in gevorderde solide tumoren of lymfomen liet bemoedigende resultaten zien met PR in 24% van de patiënten en substantiële reductie van de tumorgrootte (83% van zowel geïnjecteerde als niet-geïnjecteerde doelwitlaesies).

In conclusie, i.t. STING-agonisten zich kunnen ontwikkelen als krachtige combinatie voor ICI-behandeling door het “opvoeren” van kankergeleide immuunreacties en het sensibiliseren van tumorcellen voor ICI.

IDO-remmers

Achtergronden en beweegredenen

Tryptofaankatabolisme, waarbij de sleutelenzymen indoleamine-2,3-dioxygenase 1 en 2 (IDO1 en 2) en tryptofaan-2,3-dioxygenase (TDO2) betrokken zijn, is een kritieke metabolische route in kankerprogressie. IDO wordt IFN-geïnduceerd in kanker-, stromale niet-immuun- en immuuncellen en metaboliseert tryptofaan tot kynurenine. Overexpressie ervan heeft immunosuppressieve functies door tryptofaan uit te putten en kynurenine in het TME te doen toenemen. Ophoping van kynurenine en tryptofaan depletie bevordert de generatie van Tregs en MDSCs, en remt Teff proliferatie en activatie . IDO1 upregulatie is aangetoond in talrijke kankertypes, waaronder NSCLC, en wordt geassocieerd met slechte prognose en IO resistentie. Verschillende preklinische studies toonden een verhoogde T-cel proliferatie en tumor infiltratie aan, evenals IL-2 upregulatie bij IDO1 inhibitie (besproken in ). Hoewel in mindere mate onderzocht, oefent TDO2 vergelijkbare immunosuppressieve functies uit en verhoogde expressie is aangetoond in NSCLC.

Clinische vertaling

IDO1-remmers (IDO1i) zijn getest in meerdere fase I/II-onderzoeken in combinatie met PD-1/PD-L1/CTLA-4-remmers met veelbelovende resultaten (besproken in ). De eerste grote fase III-studie ECHO-301, waarin de selectieve IDO1i-epacadostat werd geëvalueerd in combinatie met pembrolizumab bij gevorderd melanoom, werd echter vroegtijdig beëindigd omdat het primaire eindpunt (verbeterde PFS vergeleken met pembrolizumab) niet werd bereikt . Vele gebreken, zoals onvoldoende dosering, gebrek aan farmacodynamische surrogaten voor de werkzaamheid van het geneesmiddel en het testen in een niet-geselecteerde patiëntenpopulatie (zonder voorafgaand IDO-onderzoek) beperken de waarde van de proef. Bovendien zou de inclusie van patiënten die vooraf werden behandeld met CTLA4- of BRAF-remmers het gunstige gebrek aan selectieve IDO1i kunnen verklaren, aangezien deze therapieën de TME-niveaus van IDO1 en de compenserende moleculen TDO2 en IDO2 verhogen, waardoor de cytotoxische TIL en IFN-γ kunnen zijn toegenomen, waardoor het effect van gelijktijdige PD-1-blokkade wordt belemmerd. Toch is de wetenschappelijke rationale van IDO1i stevig onderbouwd en verder klinisch onderzoek is aan de gang. Andere geneesmiddelencombinaties zouden zich kunnen ontwikkelen als efficiënte partners voor IDO1i, bv. CTLA-4 remmers, STING agonisten of radio-chemotherapie.

Arginase remmers

Achtergronden en beweegredenen

Arginine is een semi-essentieel aminozuur dat van cruciaal belang is voor de proliferatie en functie van lymfocyten. De enzymen arginase 1 en 2 (ARG1/2) reguleren de extracellulaire beschikbaarheid van arginine door arginine om te zetten in ornithine en ureum. Hoge expressie en activiteit van ARG1/2 is aangetoond in verschillende kankertypes, waaronder NSCLC, en wordt geassocieerd met een slechte prognose. Binnen het TME wordt ARG voornamelijk geproduceerd door myeloïde cellen (d.w.z. MDSC, macrofagen) als reactie op lokale stimuli (b.v. immunosuppressieve cytokines, hypoxie, acidose). ARG belemmert de T-celfunctie bv. door downregulatie van de TCR CD3ζ keten, verlaagt de Th1 cytokineproductie (IFN-γ, TNF-β) en remt de T-celproliferatie en -differentiatie. Derhalve kan therapeutische ARG remming de anti-tumor immuniteit versterken. Integendeel, preklinische studies impliceerden dat arginine deprivatie door gebruik van recombinant humaan ARG apoptose kan induceren in sommige tumoren, waaronder NSCLC.

Clinische vertaling

ARG remmers zijn klinische studies ingegaan en de meeste stoffen zijn competitief gericht tegen ARG1 en ARG2. In gevorderde of gemetastaseerde vaste kankersoorten, waaronder NSCLC, wordt in een fase I/II-studie (NCT02903914) het kleine molecuul INCB001158 alleen of in combinatie met pembrolizumab onderzocht. De eerste resultaten van CRC tonen beheersbare AEs en klinische respons. De stof OATD-02 is een selectieve ARG1/2-remmer en heeft significante anti-tumorimmuniteit laten zien in preklinische tumormodellen alleen of in combinatie met PD-1 of IDO1i.

Epigenetische modulatoren + IO

Achtergronden en beweegredenen

Epigenetische modulerende geneesmiddelen zoals 5-azacitidin (DNA-hypomethylerende stof) en entinostat (klasse I HDAC-remmer) zijn goed ingeburgerd in de hematologie. Naast het reactiveren van expressie van epigenetisch in kankercellen tot zwijgen gebrachte tumorsuppressorgenen, kunnen deze geneesmiddelen ook selectief MDSC remmen door inductie van virale mimicry via het induceren van retrotransposon-afgeleid dsRNA. Dit verhoogt de vreemdheid van de tumor door versterkte neo-epitopexpressie, alsook de upregulatie van genen die verband houden met immuunontwijking, zoals B2M. In preklinische modellen heeft de combinatie van epigenetische modulatoren en PD-1 remmers belangrijke therapeutische effecten laten zien.

Clinische vertaling

Gebaseerd op deze onderzoeken zijn talrijke fase I/II klinische trials in verschillende vaste tumor entiteiten gestart, waaronder NSCLC. Hoewel tussentijdse analyses (b.v. ENCORE 601 trial) veelbelovende resultaten lieten zien, zijn de meeste van deze studies momenteel nog gaande.

Adenosine-signaleringsroute (CD73)

Achtergronden en beweegredenen

Adenosine is een effectieve endogene immunosuppressieve mediatator in normaal en kankerweefsel. Het wordt ofwel uitgescheiden door gestreste of beschadigde cellen of via een meerfasige route gegenereerd uit extracellulair adenosinetrifosfaat (ATP) door de defosforylering van adenosine-monofosfaat (AMP) door het enzym CD73 . In het TME komen zowel CD73 als adenosine op grote schaal tot expressie in een verscheidenheid van cellen (Fig. 2). Adenosine werkt via binding van de A2a-receptor (A2aR) (tot expressie gebracht op lymfocyten, myeloïde en NK-cellen, CAF, EC), en lokt zo o.a. Treg en MDSC accumulatie, Teff en NK-cel remming of CAF proliferatie uit, waardoor een tumorigene TME wordt bevorderd. CD73 expressie en bijgevolg adenosine generatie wordt gereguleerd via complexe moleculaire pathways, waaronder HIF-1alpha, MAPK, mTOR, TGF-beta. Sommige tumoren overexpresseren CD73 als een mogelijke immuun-afweer strategie, terwijl andere dit niet doen. CD73 upregulatie is geassocieerd met een inferieur resultaat in NSCLC , en in preklinische kankermodellen, correleerde hoge CD73 expressie met een betere respons op CD73 blokkade . In NSCLC correleerde hoge A2aR expressie met lagere CD4+ en CD8+ T cel activatie en lagere PD-L1 expressie.

Clinische vertaling

Therapeutische pogingen hebben zich gericht op het remmen van adenosine productie door CD73 te targeten of op het onderbreken van adenosine signalering door A2aR te targeten. Verschillende anti-CD73 antilichamen zijn klinisch onderzocht als monotherapie of in combinatie met ICI: het anti-CD73 antilichaam oleclumab plus durvalumab wordt getest in fase II studies in lokaal gevorderde of metastatische ICI-refractaire NSCLC (COAST, NCT03822351; HUDSON, NCT03334617, respectievelijk) of als neoadjuvante therapie in resectabele NSCLC (NeoCOAST, NCT03794544). Wat A2aR-antagonisten betreft, worden de twee orale kleine moleculen cifroadenant (CPI-444) en AZD4635 momenteel onderzocht in fase I-onderzoeken (NCT03337698 en NCT02740985, respectievelijk) alleen of in combinatie met PD-L1-remmers. NSCLC-gerelateerde resultaten van beide studies zijn nog niet vrijgegeven.

Chemokinereceptorantagonisten: CCR4 en CXCR2 remmers

Achtergronden en beweegredenen

De CC chemokine receptor type 4 (CCR4) komt tot expressie op Treg en andere circulerende/tumor-infiltrerende T-cellen en binding van TME-afgeleide liganden (CCL17, CCL22) aan CCR4 bevordert rekrutering van immunosuppressieve Treg. Therapeutische Treg depletie kan de onderdrukking van anti-tumor immuniteit verlichten en zo synergetisch werken met PD-1 inhibitie, zoals ook gesuggereerd door een preklinische studie. Bovendien medieert de CXCL5/CXCR2-as de recrutering van myeloïde cellen en verminderde CXCR2-blokkade aanzienlijk de aanwezigheid van MDSC in tumoren bij muizen. CCR4 en CXCL5 expressie is geassocieerd met slechte prognose in verschillende kankertypes, waaronder NSCLC.

Clinische vertaling

Het monoklonale anti-CCR4 antilichaam mogamulizumab heeft Treg-depleterende effecten en is FDA-goedgekeurd voor refractair T-cel lymfoom. De eerste resultaten van fase I-onderzoeken met vaste tumoren in combinatie met PD-1/PD-L1/CTLA-4-remmers wijzen op een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en antitumoreffecten van mogamulizumab/nivolumab in een kleine NSCLC-subgroep. Verschillende CXCR2-antagonisten worden preklinisch en klinisch onderzocht (besproken in ) en fungeren als neutrofielen-gerichte immunotherapie. In een fase II-studie wordt momenteel de selectieve CXCR2-antagonist navarixin (MK-7123) samen met pembrolizumab getest in gevorderde vaste tumoren, waaronder NSCLC (NCT03473925). Hoewel slechts aan het begin van een begrip, wijzen deze gegevens op mogelijke toekomstige chemokine-gerichte therapieën in kanker.

CSF1R antagonisten

Achtergronden en beweegredenen

Polarisatie van TAM naar het pro-tumorigene M2 fenotype wordt bevorderd door binding van tumorcel-afgeleide M-CSF aan CSF1R op TAM. Anti-CSF1R antilichamen kunnen TAM depleten, maar klinische studies hebben geen krachtige anti-tumor effecten van de monotherapie aangetoond (bv. NCT01494688). Een studie van Kumar et al. toonde aan dat CSF de productie van granulocytaire chemokines (bv. CXCL1/2) door CAF downreguleert en dat anti-CSF1 antilichamen bijgevolg de TME infiltratie door immuunsuppressieve MDSC bevorderen. Remming van zowel CSF1R als CXCR2 verminderde de TME-infiltratie door TAM en MDSC, verminderde de tumorgroei aanzienlijk en versterkte het effect van PD-1-remmer .

Clinische vertaling

In tal van lopende preklinische studies worden CSF1R-antagonisten getest met verschillende IO-partners. In gevorderde NSCLC wordt momenteel in twee fase I-studies (NCT03502330, NCT02526017) de CSF1R-antagonist cabiralizumab onderzocht in combinatie met respectievelijk een anti-CD40 mAb of nivolumab. Helaas is een recente fase II-studie (NCT03336216) waarin cabiralizumab plus nivolumab werd getest bij gevorderde pancreaskanker, mislukt op het primaire eindpunt.

RIG-I

Achtergronden en beweegredenen

Retinoïnezuur Induceerbaar Gen 1 (RIG-I) is een cytosolische RNA-receptor die alomtegenwoordig tot expressie komt in de meeste menselijke lichaamscellen en bekend staat om zijn belangrijke rol in de antivirale immuunafweer door het induceren van pyroptose. RIG-I komt ook tot expressie in kankercellen en werkt ontstekingsbevorderend door de expressie van INF I en andere cytokinen. In preklinische modellen konden systemisch toegepaste RIG-I agonisten tumorgroei remmen via inductie van immunogene kankerceldood.

Clinische vertaling

Intratumorale toepassing van de selectieve RIG-I agonist RGT100 werd onderzocht in een kleine fase I/II eerste-in-humane studie (NCT03065023) bij gevorderde of terugkerende kanker (n = 15). Er waren geen dosis-limiterende toxiciteiten, vooral omdat slechts minimale systemische blootstelling werd gevonden na i.t. toepassing. Interessant is dat systemische chemokineverhoging en INF-geassocieerde genexpressie werden waargenomen. RIG-I agonisten staan nog maar aan het begin van klinische toepasbaarheid. Therapeutische uitdagingen omvatten de ontwikkeling van zeer selectieve agonisten als gevolg van alomtegenwoordige RIG-I expressie en het vermijden van ongecontroleerde cytokine-afgifte.

Fibroblast Activation Protein (FAPα)

Achtergronden en motivering

De immunosuppressieve activiteit van CAF kan worden belemmerd door het blokkeren van celoppervlaktemarkers en de meeste ervaring is opgedaan met fibroblast-activation protein α (FAPα), een veel voorkomende maar niet-selectieve CAF-marker in vele kankertypes. In een muismodel resulteerde FAPα-blokkade in remming van tumorgroei en stromale reductie van myofibroblasten en vasculatuur in long- en colontumoren. Andere preklinische strategieën omvatten FAPα-gerichte oncolytische adenovirus-vaccinatie of FAPα-gerichte chimere antigeen receptor T-cel (CAR-T) .

Clinische vertaling

Een recente pioniersstudie onderzocht het gebruik van een bispecifiek antilichaam (RO6874281) bestaande uit een interleukine-2-variant (IL-2v)-domein dat de IL-2-receptor op immuuncellen bindt en een FAPα-specifiek domein, dat het antilichaam-drug conjugaat in de tumor volgt en de efflux vermindert. RO6874281 vertoonde een aanvaardbaar veiligheidsprofiel en vertoonde monotherapieactiviteit in tumortypes waarvan niet eerder werd gemeld dat ze op IL-2 reageerden. Een fase II-studie (NCT02627274) van RO6874281 samen met atezolizumab is momenteel aan de gang. CAFs en hun immunosuppressief netwerk vormen een interessant therapeutisch doelwit, maar de niet-specificiteit van moleculaire merkers vormt een belangrijke hindernis en moet verder onderzocht worden.