Als dit het geval is, zou gewone chronische pancreatitis ook het gevorderde stadium van AIP kunnen omvatten. Dit wordt ondersteund door de waarneming dat serum IgG4 verhoogd blijft bij meer dan 60% van de patiënten na klinische verbetering (19). Om te verduidelijken of gewone chronische pancreatitis ook het gevorderde stadium van AIP omvat, maten wij serum IgG4 concentraties bij 175 patiënten met chronische pancreatitis die gediagnosticeerd waren vóór 1995, toen het concept van AIP voor het eerst werd voorgesteld. Hoge serum IgG4 concentraties werden gevonden bij 7,4% van de patiënten met gewone chronische pancreatitis, wat suggereert dat het gevorderde stadium van AIP kan leiden tot de ontwikkeling van gewone chronische pancreatitis (21). Evenzo was serum IgG4 verhoogd in 11,9% van de sera van Koreaanse patiënten met gewone chronische pancreatitis (2). Een Franse studie toonde aan dat meer dan een derde van de AIP-patiënten binnen 3 jaar na de diagnose beeldvormingsafwijkingen van de pancreas ontwikkelden in de vorm van atrofie, verkalking, en/of onregelmatigheden in de kanalen en functionele insufficiëntie (28). Ten slotte vertoonde één autopsiegeval van AIP soortgelijke pathologische bevindingen als chronische pancreatitis in plaats van de typische AIP-bevindingen van overvloedige lymfoplasmacytaire infiltratie, IgG4-dragende plasmacelinfiltratie, en obstructieve flebitis (25).

Pancreatische steenvorming

Features van chronische pancreatitis omvatten klinische bevindingen van exocriene of endocriene disfunctie, beeldvormingsbevindingen van pancreasverkalkingen in het parenchym of de ductus, en onregelmatige MPD-dilatatie, en pathologische bevindingen van acinair of ductaal celverlies, fibrose, en steenvorming. Van al deze bevindingen is pancreassteenvorming een representatieve beeldvormingsbevinding die in het bijzonder goed correleert met functionele en pathologische afwijkingen.

De gerapporteerde prevalentie van pancreassteenvorming bij AIP is wisselend geweest. Verhoogde of nieuwe steenvorming, inclusief kleine calculi, werd gezien bij 28 van 69 (41%) patiënten die minstens 3 jaar werden gevolgd in onze instelling (Shinshu University Hospital). Multivariate analyse identificeerde een vernauwing van de kanalen van Wirsung en Santorini bij diagnose als een onafhankelijke risicofactor voor pancreassteenvorming, die vermoedelijk leidde tot stagnatie van het pancreassap en steenontwikkeling (30). Een lange termijn follow-up studie toonde aan dat 16 van 73 (22%) AIP patiënten overgingen naar chronische pancreatitis die voldeed aan de herziene Japanse klinische diagnostische criteria voor chronische pancreatitis in het chronische stadium (29). Andere studies hebben echter een lagere prevalentie van pancreassteenvorming tijdens lange termijn follow-up aangetoond (41, 42). Een recente multicenter, internationale analyse schatte dat pancreasstenen voorkwamen bij slechts 7% van de personen met follow-up beeldvorming die evaluatie voor steenziekte mogelijk maakte (8). Verdere studies zijn nodig om deze discrepanties te verklaren, en om te begrijpen of de vorming van stenen kan worden voorkomen.

Ziekteherval

AIP is een chronische ziekte die een recidief klinisch beloop kan hebben. Om de frequentie en de spreiding van het ziekteherval te illustreren, hebben wij de medische dossiers van 84 patiënten met AIP, die langer dan 1 jaar werden gevolgd in het Shinshu University Hospital, opnieuw bekeken. Achtentwintig van de 84 patiënten (33%) hadden in totaal 60 recidieven, waaronder autoimmuun pancreatitis (n = 26 keer), scleroserende cholangitis (n = 18), lacrimale en speekselklier laesies (n = 5), en retroperitoneale fibrose (n = 4). Tweeënzeventig procent van de recidieven traden op in de onderhoudsfase van de corticosteroïdtherapie. Hoewel geen van de markers bij diagnose significant een recidief voorspelde, hadden IgG en immuuncomplexen de neiging verhoogd te zijn in de recidiefgroep vergeleken met de groep zonder recidief. Tijdens de klinische follow-up kwam de ontwikkeling van pancreasstenen vaker voor in de recidiefgroep (14 patiënten, 50%) dan in de groep zonder recidief (13 patiënten, 23%). In totaal ontwikkelde een derde van de patiënten met AIP een pancreassteen. Nauwgezette observatie met activiteitsmarkers tijdens de follow-up en vroege interventie met corticosteroïdtherapie kunnen in dergelijke gevallen recidief helpen voorkomen (22).

Gepubliceerde series hebben vergelijkbare recidiefpercentages bij AIP gemeld, variërend van 30% tot 50% (9, 16, 24, 26, 40, 43). Patiënten met herval ervoeren over het algemeen 1 of 2 episoden, hoewel sommigen vele hervallen ervoeren. Van corticosteroïdtherapie werd gemeld dat het de remissie aanzienlijk verhoogt en de recidiefkans van AIP vermindert (16, 26). Daarom wordt corticosteroïdtherapie momenteel beschouwd als de standaardbehandeling voor het induceren van remissie bij AIP (13). Hoewel spontane remissie bij sommige patiënten met AIP voorkomt, zijn deze patiënten gewoonlijk goede kandidaten voor corticosteroïdtherapie (9, 13, 16, 24, 26). Volgens de Japanse Consensus Guidelines for Management of AIP zijn de indicaties voor corticosteroïdtherapie bij AIP-patiënten symptomen zoals obstructieve geelzucht, buikpijn en rugpijn, en de aanwezigheid van symptomatische extrapancreatische laesies (15). In principe moet corticosteroïdtherapie worden toegediend aan alle patiënten bij wie AIP wordt gediagnosticeerd (15).

Omdat AIP de pancreasmanifestatie is van IgG4-gerelateerde ziekte, kunnen andere manifestaties van IgG4-gerelateerde ziekte worden gezien bij ziekteherval (23, 38). Naast pancreas laesies, omvatten andere veel voorkomende manifestaties scleroserende cholangitis, lacrimale/salivary klier laesies, retroperitoneale fibrose, en interstitiële pneumonitis (8, 24). Deze laesies reageren ook goed op corticosteroïde therapie. In onze onderzoekspopulatie traden de eerste, tweede en derde recidieven op na gemiddelden van 33, 66 en 122 maanden na steroïdtherapie, en 72% van de recidieven traden op tijdens de onderhoudsfase van de therapie. Andere studies hebben aangetoond dat herval meestal optreedt binnen de eerste 3 jaar na de diagnose (26). Van degenen die een herval ontwikkelen, hervalt 56% binnen 1 jaar, en 92% binnen 3 jaar na het begin van de steroïdenbehandeling (16). Hoewel herval in onze studie meestal optrad tijdens de onderhoudsfase van de corticosteroïdbehandeling, bedroeg het hervalpercentage van patiënten met AIP die een onderhoudsbehandeling kregen 23%, wat aanzienlijk lager was dan bij patiënten die stopten met de onderhoudsbehandeling (34%) (16). Volgens de Japanse Consensus Richtlijnen voor Behandeling van AIP, wordt onderhoudstherapie (2,5 – 5 mg/dag) aanbevolen om recidief te voorkomen, en het stoppen van de onderhoudstherapie moet worden gepland binnen ten minste 3 jaar in gevallen met serologische en radiologische verbetering (15).

Vorige studies gaven aan dat verschillende factoren bij diagnose, waaronder betrokkenheid van proximale biliaire tractus, diffuse pancreaszwelling, geelzucht, IgG4, immuuncomplex, oplosbare IL2-receptor en complement voorspellende factoren zijn voor recidief (9, 21, 24, 26, 41). Specifieke HLA antigenen werden gerapporteerd om het herval van AIP te voorspellen, en substitutie van asparaginezuur op positie 57 van HLA DQβ1 werd gerapporteerd om het herval van auto-immune pancreatitis te beïnvloeden (35). Wij rapporteerden dat serum verhoging van IgG4 en immuuncomplex voorafging aan de klinische manifestaties van recidief (18). Dienovereenkomstig kunnen seriële metingen van IgG, IgG4, en immuuncomplex in de follow-up periode nuttig zijn om herval te voorspellen (13, 18, 21).

Herval na chirurgische resectie van de pancreas

Recentelijk rapporteerden Detlefsen et al. dat bij 21 van de 51 AIP-patiënten (41,2%) die een chirurgische resectie van de pancreas ondergingen, recidief optrad tijdens de follow-up op lange termijn; de plaatsen van recidief waren de pancreas (n = 8) en de extrapancreatische galwegen (n = 7) (3). Het recidiefpercentage en de plaatsen van recidief waren vergelijkbaar met die van de niet-resectiegroep. Hun resultaten staan in contrast met een eerdere studie, die een verlaagd risico op recidief aantoonde bij degenen die chirurgische resectie ondergingen (36).

Pancreatische functie

Pancreatische exocriene functie

AIP wordt in 83% – 88% van de gevallen geassocieerd met exocriene disfunctie tijdens de acute ontstekingsfase (11, 13, 14, 34). Na behandeling met corticosteroïden en tijdens de chronische fase verdwijnt de exocriene disfunctie bij de meeste patiënten. Bij sommige patiënten blijft de exocriene disfunctie echter bestaan of kan zich tijdens de follow-up op lange termijn ontwikkelen, wat geassocieerd kan zijn met de overgang naar chronische pancreatitis (42).

Pancreatische endocriene functie

Diabetes mellitus komt in 42% – 78% van de gevallen voor tijdens het acute stadium van AIP (11, 13, 14, 33, 34). Vergelijkbaar met exocriene disfunctie, wordt endocriene disfunctie, met name diabetes mellitus, vaak verbeterd na behandeling met corticosteroïden (9, 31, 34, 42). Miyamoto et al. meldden verbetering van diabetes mellitus bij 10 van 16 (63%) AIP-patiënten 3 jaar na behandeling met corticosteroïden, wat erop wijst dat corticosteroïdtherapie vaak effectief is voor de behandeling van diabetes bij AIP (31). Corticosteroïdtherapie veroorzaakt echter soms verslechtering van de glykemische controle, vooral bij oudere patiënten, en vereist dus voorzichtige toediening (33). Ito et al. meldden dat bij 10 van de 50 AIP-patiënten die met insuline werden behandeld, hypoglykemische aanvallen optraden, hetgeen erop wijst dat waakzaamheid geboden is bij het toedienen van insulinetherapie (12). Een derde van de AIP-patiënten met diabetes mellitus had diabetes bij het begin van AIP; deze patiënten hadden vaak een familiegeschiedenis van diabetes mellitus en hadden een slechte voedingstoestand. Bij de helft van de AIP-patiënten wordt diabetes mellitus vastgesteld bij het begin van AIP, maar slechts 10% van de AIP-patiënten bleef diabetes mellitus houden na behandeling met corticosteroïden (12, 33).

AIP en complicaties van pancreaskanker en andere maligniteiten

Chronische pancreatitis wordt beschouwd als een risicofactor voor het ontstaan van pancreaskanker (27). Daarom, als AIP kan overgaan in chronische pancreatitis, kan het ook worden gecompliceerd met pancreaskanker. Uit een Japans onderzoek bleek dat de gemiddelde levensverwachting van mannelijke en vrouwelijke patiënten met chronische pancreatitis respectievelijk 11 en 17 jaar korter was dan die van de algemene bevolking. De belangrijkste doodsoorzaak was maligniteit, wat aangeeft dat de standaard sterftecijfers voor galweg- en pancreaskanker zeer hoog waren (respectievelijk 3,44 en 7,84). Het is mogelijk dat immunodeficiëntie als gevolg van corticosteroïdtherapie en chronische ontsteking van de alvleesklier bijdragen aan het optreden van maligniteit.

Er zijn enkele eerdere meldingen geweest van AIP gecompliceerd met alvleesklierkanker (4, 5, 10, 32, 44). Karakteristieke kenmerken van pancreaskanker gecompliceerd met AIP zijn het vaker voorkomen in het lichaam en de staartregio’s in vergelijking met gewone pancreaskanker,(15) en het eerder optreden na de diagnose van AIP in vergelijking met chronische pancreatitis. Deze resultaten doen de mogelijkheid rijzen dat AIP kan bijdragen tot het ontstaan van pancreaskanker, maar deze gevallen zijn in hoge mate onderhevig aan selectiebias.

Omdat AIP voornamelijk voorkomt bij oudere patiënten, kan een tekort aan het immunosurveillancesysteem geassocieerd zijn met de pathogenese ervan, wat op zijn beurt geassocieerd kan zijn met het ontstaan van verschillende andere maligniteiten dan pancreaskanker (37). Naast AIP, werd IgG4-gerelateerde ziekte gerapporteerd als zeer gecompliceerd met maligniteiten (45). Bij de klinische follow-up van AIP en IgG4-gerelateerde ziekte wordt voorzichtigheid aanbevolen om te controleren op het optreden van maligniteiten, maar verdere studies zijn nodig om het werkelijke risico en de meest geschikte methoden van kankersurveillance te verduidelijken.

Lange-termijn prognose en uitkomst van type 2 AIP

De lange-termijn prognose en uitkomst van type 2 AIP zijn niet volledig opgehelderd. De twee subtypes kunnen definitief worden onderscheiden op basis van hun histologie (zie Histologie van auto-immuun pancreatitis). Type 2 AIP patiënten zijn jonger dan die met type 1 AIP, vertonen niet de mannelijke gender bias gezien in type 1 AIP, en hebben waarschijnlijk geen verhoging van serum IgG4 of andere orgaanbetrokkenheid (39). Een multicenter internationale analyse toonde aan dat de gemiddelde leeftijd bij diagnose 61,4 en 39,9 jaar was voor respectievelijk type 1 en type 2 AIP, en dat het percentage mannen 77% was bij type 1 en 55% bij type 2 AIP. Bovendien vertegenwoordigde type 2 AIP een kleiner aandeel van AIP in Aziatische landen vergeleken met Europese en Noord-Amerikaanse landen (8).

Tijdens de acute fase lijken de beeldvormingsbevindingen van type 2 AIP vergelijkbaar met die van type 1, waaronder pancreaszwelling en onregelmatige vernauwing van de MPD. Net als bij type 1 AIP reageren mensen met type 2 AIP gunstig op corticosteroïdtherapie. Het recidiefpercentage van type 2 AIP was echter aanzienlijk lager dan dat van type 1, en de plaats van recidief van type 2 AIP was beperkt tot de pancreas. Er werden weinig pancreasstenen gevonden bij type 2 AIP tijdens de follow-up, wat suggereert dat het ongebruikelijk is dat type 2 AIP zich ontwikkelt tot een gevorderd stadium (8). Een andere studie gaf echter aan dat de uitkomst van patiënten met type 2 AIP niet verschilde van die van patiënten met type 1 AIP, behalve voor diabetes, die significant hoger was bij type 1 AIP (28). Verdere studies zijn daarom nodig om de lange-termijn prognose en uitkomsten van type 2 AIP beter te definiëren.

Samenvatting

Type 1 AIP is een chronische, recidiverende ziekte. Hoewel de acute ontstekingsfase zeer goed reageert op corticosteroïdtherapie, kunnen zich verschillende complicaties op lange termijn ontwikkelen. Endocriene en exocriene pancreas disfunctie is meer typisch tijdens de acute fase. Deze kunnen oplossen met corticosteroïdtherapie, maar later optreden wanneer de pancreas is geatrofieerd. Terugval van de ziekte komt vaak voor en kan zich ontwikkelen in de pancreas, galwegen of andere afgelegen plaatsen die geassocieerd worden met IgG4-RD. Zorgvuldige observatie van prodromale symptomen en activiteitsmarkers tijdens de follow-up, evenals vroegtijdig ingrijpen met corticosteroïdtherapie, kunnen helpen om de morbiditeit als gevolg van ziektehervallen te beperken. Er kunnen pancreasstenen ontstaan, die waarschijnlijker zijn bij mensen met recidiverende ziekte. Er is een theoretisch verhoogd risico voor het ontwikkelen van pancreaskanker, maar het werkelijke risico is niet volledig bekend. Bij type 2 AIP daarentegen zijn herval van de ziekte en andere complicaties op lange termijn ongewoon.