- PROPHYLACTIC THERAPY TO REDUCE POSTOPERATIVE COMPLICATIONS
- Somatostatine-14 en zijn analogen
- Klinische ervaring met octreotide
- De studie van B)chler et al. (1992)26
- De studie van Pederzoli et al. (1994)1
- In de studie van Montorsi et al. (1995)27
- De studie van Friess et al. (1995)28
- De studie van ARC-AURC (1997)29
- De single institution, open studie van Lowy et al. (1997)30
- Kritische analyse van de octreotide studies
- Ervaring met somatostatine-14 in de vermindering van postoperatieve complicaties
- De studie van Gouillat et al. (2001)31
PROPHYLACTIC THERAPY TO REDUCE POSTOPERATIVE COMPLICATIONS
Gebaseerd op een analyse van predisponerende factoren, is het mechanisme dat primair verantwoordelijk is voor postoperatieve complicaties na pancreaschirurgie de aanwezigheid van proteolytische spijsverteringsenzymen. Deze risicofactor is potentieel beheersbaar door remming van de exocriene secretie van de pancreas en in het bijzonder door vermindering van de proteaseconcentratie. Studies met vrijwilligers hebben aangetoond dat farmacotherapie met somatostatine-14 een aanzienlijke invloed kan hebben op de pancreasprotease secretie.12,13 Klempa en collega’s14 introduceerden het concept van het remmen van de gastro-intestinale secretie om postoperatieve complicaties te verminderen voor het eerst in 1979 in een ongecontroleerde studie met een beperkt aantal patiënten. Voorlopige gegevens uit deze studie suggereerden dat continue intraveneuze infusie van somatostatine-14, een krachtige remmer van gastro-intestinale secretie, het optreden van postoperatieve complicaties verminderde wanneer het perioperatief werd toegediend aan patiënten die de Whipple procedure ondergingen.14
Somatostatine-14 en zijn analogen
Somatostatine-14, een 14 aminozuur hormoon, is bekend als een krachtige remmer van gastro-intestinale secretie, die zowel endocriene als exocriene pancreas secretie remt, en ook secretie van verschillende hormonen, waaronder cholecystokinine, vasoactief intestinaal polypeptide, secretine, en gastro-intestinaal polypeptide. Bovendien is gebleken dat somatostatine-14 aanvullende regulerende effecten heeft bij het verminderen van de gastro-intestinale motiliteit, de maagsecretie, de galblaaslediging en de pancreasdoorbloeding.15-18 De fysiologische activiteit van somatostatine-14 kan een aanzienlijke invloed hebben op de preventie van pancreas-gerelateerde postoperatieve complicaties. Remming van de gastro-intestinale secretie zal zowel het volume van de uitgescheiden vloeistof als het gehalte aan weefselvernietigende enzymen verminderen. Bovendien zal vermindering van de bloedstroom waarschijnlijk de kans op ernstige bloedingen verminderen, hoewel dit nadelig kan zijn voor de genezing na de operatie. Somatostatine-14 stimuleert ook het reticulo-endotheliale systeem, wat resulteert in een verhoogde fagocytische activiteit, die bescherming kan bieden tegen sepsis.19
Het synthetische somatostatine-analoog octreotide is een octapeptide dat werd ontwikkeld om de halfwaardetijd van het natieve hormoon te verlengen. De halfwaardetijd van octreotide is verlengd tot ongeveer 113 minuten na één enkele subcutane injectie,17 vergeleken met 1-2 minuten voor somatostatine-14.18 Octreotide heeft een vergelijkbaar werkingsmechanisme en klinische effecten als somatostatine-14, gemedieerd door interactie met somatostatinereceptoren (SSTR’s) (besproken door Jenkins19 en Lamberts en collega’s20). Tot op heden zijn vijf SSTR-subtypes geïdentificeerd, en terwijl somatostatine-14 zich met een hoge affiniteit aan alle vijf bindt, heeft octreotide weinig of geen effect op SSTR 1 en 4, een matig effect op SSTR 3, en heeft het alleen een hoge bindingsaffiniteit voor SSTR-subtypes 2 en 5.21-24 In een studie van Buscail en collega’s25 is de expressie van somatostatinereceptorsubtypes in normaal menselijk weefsel of cellijnen van pancreasoorsprong onderzocht met behulp van reverse transcriptase-polymerasekettingreactie. Heterogene expressie van sst1, sst2, sst4, en sst5 werd aangetoond; sst3 kwam echter zelden of niet tot expressie.
Het profylactisch gebruik van octreotide ter preventie van postoperatieve complicaties na pancreaschirurgie is onderzocht in een aantal gerandomiseerde, geblindeerde, gecontroleerde, multicentrische trials1,26-29 en ook in één gerandomiseerde open-label trial.30 Daarentegen zijn er aanzienlijk minder gegevens beschikbaar over het gebruik van somatostatine-14 bij perioperatieve profylactische behandeling. Dit kan te wijten zijn aan de heersende opvatting dat vanwege de langere halfwaardetijd octreotide, driemaal daags toegediend via een subcutane injectie, handiger is dan een continue somatostatine-14-infusie. Tot op heden is er slechts één multicentrisch, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek verricht naar de werkzaamheid van somatostatine-14 bij de preventie van complicaties na de procedure van Whipple.31
Klinische ervaring met octreotide
Vier prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicentrische onderzoeken zijn verricht volgens een soortgelijk protocol.1,26-28 Patiënten met kwaadaardige ziekte of chronische pancreatitis bij wie abdominale chirurgie nodig was (pancreasresectie of pancreaskanaalanastomose) werden willekeurig toegewezen aan ofwel octreotide 100 μg driemaal daags ofwel placebo, beide een uur voor de operatie toegediend via subcutane injectie en gedurende zeven dagen aangehouden. Definities van postoperatieve complicaties waren vergelijkbaar (hoewel niet identiek) en zijn samengevat in tabel 2; ze worden elders in detail gepresenteerd.1,26,27,34
- View inline
- View popup
Een samenvatting van de definities van complicaties geassocieerd met pancreaslekkage in de dubbelblinde, multicentre, placebogecontroleerde proeven met octreotide
De studie van B)chler et al. (1992)26
In deze studie werden patiënten gerekruteerd uit 18 Duitse centra, en de proefpersonen werden gestratificeerd in twee risicogroepen voor de ontwikkeling van postoperatieve complicaties. Zoals eerder besproken, kunnen de onderliggende ziekte en de consistentie van de pancreas het resultaat van de operatie beïnvloeden. Patiënten met pancreas- of periampultaire tumoren (zachte pancreas) werden geclassificeerd als hoog risico en patiënten met chronische pancreatitis (fibrotische pancreas) werden geclassificeerd als laag risico. In totaal werden 246 patiënten die voldeden aan de toelatingscriteria gerandomiseerd naar behandelgroepen (octreotide n=125) en placebo (n=121). De patiënten in beide groepen waren goed gematcht voor leeftijd, geslacht, type operatie en onderliggende ziekte. De uitgevoerde procedures omvatten: Whipple’s procedure (61,8%), duodenumsparende pancreaskopresectie (19,5%), linker pancreasresectie (12,6%), pancreaticojejunostomie (3,3%), enucleatie (1,2%), en overig (1,6%).
De resultaten van de studie zijn samengevat in tabel 3. In totaal bedroeg de mortaliteit 4,5% binnen de periode van 90 dagen na de operatie, zonder significant verschil tussen de behandelingsgroepen. De meest gemelde complicaties waren pancreasfistels (27,6%), longinsufficiëntie (11,4%), bloedingen (8,9%), abces (8,1%), vochtopvang (6,9%), lekkage van anastomose (5,3%), shock (5,3%), sepsis (3,7%), postoperatieve pancreatitis (1,6%), en nierinsufficiëntie (1,2%). Het totale complicatiecijfer en de frequenties van pancreasfistels, abcessen, sepsis, longinsufficiëntie en postoperatieve pancreatitis waren lager bij de met octreotide behandelde patiënten dan bij de patiënten die placebo kregen, evenals de serum pancreasenzymspiegels. In gestratificeerde risicogroepen was het totale complicatiecijfer significant (ph0,01) lager bij patiënten met een hoog risico die octreotide kregen in vergelijking met placebo (38% tegen 65% voor octreotide en placebo, respectievelijk). Hoewel een soortgelijke trend werd waargenomen bij patiënten met een laag risico, bereikte het verschil in het totale complicatiecijfer geen significantie. De incidentie van fistelvorming was lager bij patiënten met een hoog risico (24% in de octreotidegroep tegen 41% in de placebogroep) en in de totale patiëntenpopulatie (18% in de octreotidegroep tegen 38% in de placebogroep). Octreotide bleek goed te worden verdragen en de incidentie van kleine bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de groepen. De auteurs concludeerden dat perioperatieve toediening van octreotide de typische postoperatieve complicaties vermindert, en dat de effecten van de behandeling het meest uitgesproken waren bij patiënten met een hoog risico.
- View inline
- View popup
Een overzicht van prospectieve, gerandomiseerde, dubbelblinde, multicentrische onderzoeken naar het gebruik van het somatostatine-analoog octreotide ter voorkoming van postoperatieve complicaties
De studie van Pederzoli et al. (1994)1
Patiënten met pancreas- of periampultair carcinoom, of chronische pancreatitis, werden gerekruteerd in 20 Italiaanse centra. Zoals bij de studie van B)chler et al, werden de patiënten gestratificeerd als hoog of laag risico naar gelang van de onderliggende ziekte en de daaruit voortvloeiende consistentie van de pancreas. In totaal werden 252 patiënten gerandomiseerd naar behandelingsgroepen (octreotide n=122) en placebo (n=130). De patiënten in beide groepen waren homogeen wat betreft leeftijd, geslacht, type operatie en onderliggende ziekte. De uitgevoerde procedures omvatten: Whipple’s procedure (39,7%), pancreaticojejunostomie (26,2%), linker pancreasresectie (23,8%), enucleatie (5,6%), intermediaire resectie (2,8%), en duodenumsparende pancreaskopresectie (2%).
De algehele mortaliteit bedroeg 2,8% binnen een postoperatieve periode van 90 dagen en er werd geen significant verschil tussen de behandelingsgroepen waargenomen (tabel 3). Over het geheel genomen was de frequentie van complicaties significant lager bij met octreotide behandelde patiënten dan bij degenen die placebo kregen (ph0,01) en was de incidentie van fistelvorming lager (9% in de octreotidegroep tegen 18% in de placebogroep). Enigszins verrassend en in tegenstelling tot de bevindingen van B)chler en collega’s,26 bereikte de algemene tendens naar vermindering van complicaties echter alleen significantie bij patiënten met een laag risico (ph0,05). De meest frequente complicaties die werden gemeld in respectievelijk de octreotide- en de placebogroep waren pancreasfistels (9% v 18%), vochtopvang (6,6% v 10%), sepsis (1,6% v 6,1%), lekkage van anastomose (3,3% v 3,8%), en abces (2,5% v 4,6%). Octreotide werd over het algemeen goed verdragen, hoewel bij vier patiënten matige tot ernstige bijwerkingen werden gemeld na behandeling met octreotide, wat in één geval leidde tot het staken van de therapie vanwege koortsachtige huiduitslag. Concluderend stelden de auteurs dat octreotide de complicaties bij electieve pancreasoperaties verminderde.
In de studie van Montorsi et al. (1995)27
In deze multicentrische studie werden 278 patiënten geïncludeerd: 54 werden uit de studie verwijderd-50 wegens de aanwezigheid van gevorderde neoplastische ziekte waarvoor palliatieve chirurgie nodig was en vier waarvoor totale pancreatectomie nodig was. Histologische bevindingen van geresecteerde specimens toonden een meerderheid van pancreas- en periampullaire carcinomen (64,3%). Abdominale neoplasma’s (17,1%), chronische pancreatitis (8%), endocriene tumoren (6,5%), en diverse aandoeningen (3,7%) maakten de rest van de patiënten uit. Aangezien het percentage patiënten met chronische pancreatitis relatief laag was, werd er geen risicostratificatie uitgevoerd. In totaal werden 218 patiënten gerandomiseerd naar behandelgroep (octreotide n=111) en placebo (n=107). De patiënten in beide groepen waren vergelijkbaar voor leeftijd, geslacht, type operatie, en onderliggende ziekte. De uitgevoerde procedures omvatten: Whipple’s procedure (39,9%), duodenumsparende pancreaskopresectie (25,7%), linker pancreasresectie (24,8%), subtotale pancreatectomie (5,5%), enucleatie (2,3%), en overig (1,8%).
De resultaten van de studie zijn samengevat in tabel 3. De totale mortaliteit bedroeg 6,9% binnen een postoperatieve periode van 60 dagen, zonder significant verschil tussen de behandelingsgroepen. De frequentie van zowel globale complicaties als vorming van pancreasfistels was significant verlaagd in de octreotide behandelingsgroep in vergelijking met degenen die placebo kregen (ph0,05). De meest frequente complicaties die werden gemeld in respectievelijk de octreotide- en de placebogroep waren pancreasfistels (9% v 20%), bloedingen (7,2% v 8,4%), lekkage van de anastomose (2,7% v 8,4%), vochtopvang (1,8% v 8,4%), en abces (3,6% v 2,8%). Ook hier werd octreotide over het algemeen goed verdragen, met een lage incidentie van bijwerkingen (2,8%), gelijkmatig verdeeld over de twee behandelingsgroepen. De auteurs concludeerden dat octreotide in staat was om de incidentie van pancreasfistels en andere stomp-gerelateerde complicaties in statistisch significante mate te verminderen.
De studie van Friess et al. (1995)28
In tegenstelling tot de eerder beschreven trials, richtte deze studie zich op de laag-risico populatie en werden alleen patiënten gerekruteerd met chronische pancreatitis waarvoor pancreasresectie of pancreaskanaal-anastomose nodig was. In totaal werden 247 patiënten van 19 chirurgische afdelingen in Duitsland geëvalueerd en gerandomiseerd voor behandeling (octreotide n=122) en placebo (n=125). Patiënten in beide groepen werden gematcht voor leeftijd, geslacht, type operatie en onderliggende ziekte. De uitgevoerde procedures omvatten: Whipple’s procedure (28%), pancreaticojejunostomie (25%), linker pancreasresectie (22%), duodenumsparende pancreaskopresectie (22%), en overig (3%).
De algehele mortaliteit was 1,2% binnen de periode van 90 dagen na de operatie, zonder significant verschil tussen de behandelingsgroepen (tabel 3). Het totale complicatiecijfer was significant lager na behandeling met octreotide in vergelijking met placebo (16,4% tegen 29,6%; ph0,007). De meest frequente complicaties die respectievelijk in de octreotide- en placebogroep werden gemeld, waren pancreasfistels (9,8% v 22,4%), vochtopvang (3% v 9,6%), pulmonale insufficiëntie (6,5% v 2,4%) en bloedingen (5,7% v 3,2%). In deze studie bereikte de vermindering van fistelvorming en vochtophoping statistische significantie (ph0,05). Octreotide bleek goed te worden verdragen en de incidentie van kleine bijwerkingen was vergelijkbaar tussen de groepen. Deze studie toonde aan dat wanneer octreotide perioperatief werd gebruikt, het risico van postoperatieve complicaties na een grote operatie voor chronische pancreatitis aanzienlijk werd verminderd.
De studie van ARC-AURC (1997)29
Deze multicentrische, prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde studie werd uitgevoerd in Frankrijk en er werden 230 patiënten uit 21 instellingen gerekruteerd. Deze studie is echter alleen als samenvatting gepubliceerd en de details van het studieprotocol en de opzet zijn beperkt. De patiënten werden gestratificeerd volgens de graad van pancreasfibrose, als hoog risico (niet-fibrotisch) en laag risico (fibrotisch). Na randomisatie kregen 122 patiënten octreotide 100 μg driemaal daags gedurende 10 dagen, te beginnen vóór de operatie, en 108 patiënten kregen geen octreotide. Deze twee groepen waren homogeen wat betreft onderliggende pathologie, pancreasconsistentie en type uitgevoerde anastomose. De uitgevoerde chirurgie was: pancreaticoduodenectomie (77%) en splenopancreatische resectie (23%).
De resultaten zijn samengevat in tabel 4. De totale mortaliteit bedroeg 10% zonder significant verschil tussen de behandelingsgroepen. De consistentie van het pancreasweefsel bleek een significant effect te hebben op het percentage fistelvorming; 35% in de niet-fibrotische versus 14% in de fibrotische pancreas (ph0.01). Het totale complicatiecijfer bij hoogrisicopatiënten na chirurgie was verlaagd in de octreotidebehandelingsgroep na zowel de Whipple-procedure (17% v 45%; ph0,04) als de pancreaticojejunostomie (24% v 41%; ph0,06). Bij patiënten met zacht pancreasweefsel die een Whipple-resectie ondergingen, was de incidentie van pancreasfistels bij patiënten die octreotide kregen, verminderd (12% in de octreotidegroep v 28,5% in de controlegroep), maar niet in significante mate (ph0,07). Concluderend werd gesteld dat octreotide gunstig kan zijn voor patiënten met een niet-fibrotische pancreas die de Whipple procedure ondergaan, door het risico op postoperatieve complicaties te verminderen.
- View inline
- View popup
Andere trials met octreotide voor de preventie van postoperatieve complicaties
De single institution, open studie van Lowy et al. (1997)30
Deze studie omvatte personen met pancreas- of periampulcair carcinoom, en bevestigde gevallen van chronische pancreatitis werden uitgesloten. Er werden minder patiënten gerekruteerd dan in de vorige studies; 110 in totaal, gerandomiseerd om octreotide (n=57) of geen behandeling (n=53) te krijgen. De patiënten in beide groepen waren homogeen wat betreft leeftijd, geslacht, type operatie en onderliggende ziekte. Alle patiënten kregen een pancreaticoduodenectomie inclusief distale gastrectomie, en behoud van de pylorus werd niet uitgevoerd. In tegenstelling tot de andere studies, kregen de patiënten octreotide 150 μg gedurende vijf dagen (in plaats van 100 μg driemaal daags gedurende zeven dagen). Bovendien werd preoperatieve chemoradiatie toegediend aan 46% en 38% van de met octreotide behandelde en controlegroepen, respectievelijk; en intraoperatieve elektronenbundelbestralingstherapie werd toegediend aan 60% en 57%, respectievelijk. Bovendien werd de toediening van het studiegeneesmiddel pas gestart onmiddellijk na de operatie of bij aankomst op de chirurgische intensive care. Patiënten werden slechts gevolgd tot de 30ste postoperatieve dag, in plaats van over een langere periode (60-90 dagen), zoals beschreven in eerdere studies.1,26-28 Lowy et al gebruikten ook verschillende definities; pancreasanastomotische lekkage werd geclassificeerd als drainage van amylasrijke vloeistof (concentratie g2,5 maal de bovengrens van normaal voor serumamylase) in combinatie met koorts (g38°C), leukocytose (aantal witte bloedcellen g10 000/l), sepsis, of de noodzaak voor percutane drainage van amylasrijke vloeistof. Een biochemisch anastomotisch lek werd gedefinieerd als een verhoogd amylasegehalte (concentratie g2,5 maal de bovengrens van normaal voor serumamylase) in de drainvloeistof op of na de derde postoperatieve dag die asymptomatisch was en spontaan oploste.
De resultaten van het onderzoek zijn samengevat in tabel 4. Eén patiënt in de octreotidegroep overleed tijdens het onderzoek. De frequentie van globale complicaties (octreotide 30% v controle 25%) en het percentage fistelvorming (octreotide 12% v controle 6%) waren in beide groepen vergelijkbaar, hoewel in de octreotidegroep in beide gevallen iets hoger. Bovendien werd geen significante vermindering van de opnameduur in het ziekenhuis vastgesteld. Octreotide werd over het algemeen goed verdragen, hoewel 11% van de met octreotide behandelde patiënten postoperatief meer dan 21 dagen in het ziekenhuis moest worden opgenomen vanwege een vertraagde terugkeer van de maagdarmfunctie, wat zich uitte in een slechte maaglediging en intolerantie voor enterale voeding. Concluderend werd gesteld dat octreotide geen voordeel opleverde bij het voorkomen van anastomotische lekkage na de Whipple’s procedure.
Kritische analyse van de octreotide studies
De grondgedachte achter het gebruik van somatostatine-14 of zijn analoog octreotide om postoperatieve complicaties na pancreasoperaties te voorkomen is gebaseerd op een vermogen om pancreas- en andere gastro-intestinale afscheidingen te verminderen. Multicentrische, prospectieve, dubbelblinde, gerandomiseerde trials1,26-29 hebben allemaal aangetoond dat octreotide in staat is om het totale complicatiecijfer na chirurgie aanzienlijk te verlagen. Hoewel deze resultaten veelbelovend lijken, zijn aspecten van de opzet en de interpretatie van de bevindingen van deze studies vatbaar voor kritiek.
Uit methodologisch oogpunt werden alle postoperatieve complicaties samengenomen en geanalyseerd, zonder commentaar op hun klinische relevantie en mogelijke associatie met lekkage van de pancreas en de anastomose. Hoewel deze vijf studies allemaal meldden dat octreotidebehandeling het aantal postoperatieve complicaties verminderde, bleek het voordeel, gezien het werkingsmechanisme, verrassend genoeg minder duidelijk wanneer gebeurtenissen die verband hielden met pancreasafscheiding afzonderlijk werden beschouwd. Hoewel elke studie een daling van de incidentie van pancreasfistels aan het licht bracht, werd de vermindering alleen als significant gerapporteerd in de studies van Montorsi en collega’s27 (9% octreotide tegen 19,6% placebo; ph0,05) en Friess en collega’s28 (9,8% octreotide tegen 22,4% placebo; ph0,05). In de studies van B)chler en collega’s26 en Pederzoli en collega’s1 was deze analyse echter niet in de proefopzet opgenomen, hoewel de gegevens in beide gevallen een verandering van significante omvang leken te vertegenwoordigen. Er werd geen significante vermindering van de mortaliteit aangetoond na behandeling met octreotide, hoewel moet worden opgemerkt dat de mortaliteit laag was in alle placebogroepen (0,4-10%).
Een ander potentieel methodologisch nadeel dat kan worden geaccentueerd in multicentrische studies is de inclusie van vele chirurgen die verschillende soorten procedures uitvoeren. Eerdere logische regressiestudies hebben duidelijk aangetoond dat de ervaring van de chirurg die de Whipple-procedure uitvoert, geassocieerd is met minder pancreasfistels.2,35 Dit probleem werd aangepakt door Lowy en collega’s30 die een gestandaardiseerde techniek gebruikten en Montorsi en collega’s27 die één reconstructietechniek na resectie toepasten, waardoor de kans op bias werd verkleind. Bovendien wezen laatstgenoemde auteurs erop dat in de studie van B)chler en collega’s26 bij 16% van de patiëntenpopulatie een polymere hars werd gebruikt, die in verband werd gebracht met een hoger percentage fistelvorming.
De meeste studies hielden rekening met het effect van pancreasmorfologie door ofwel patiënten met chronische pancreatitis uit te sluiten, ofwel patiënten te stratificeren naar risico; kwaadaardige ziekte als hoog risico en chronische pancreatitis als laag risico.1,26,29 Stratificatie werd niet uitgevoerd in de studie van Montorsi en collega’s27 , maar chronische pancreatitispatiënten vertegenwoordigden een klein deel van de totale studiepopulatie. Friess en collega’s28 richtten zich echter op de groep met een laag risico en rekruteerden alleen patiënten met chronische pancreatitis. Gezien de onderzochte patiëntenpopulatie is het enigszins verrassend dat de gerapporteerde incidentie van fistelvorming maar liefst 22% bedroeg in de placebogroep van deze studie. B)chler en collega’s26 toonden aan dat het effect van octreotidebehandeling het meest uitgesproken was in de hoogrisicogroep, waar een significante vermindering van het totale complicatiecijfer werd waargenomen (ph0,01), terwijl de vermindering bij laagrisicopatiënten niet significant was. Pederzoli en collega’s1 toonden daarentegen een algemene trend naar vermindering van complicaties die alleen bij patiënten met een laag risico significantie bereikte (ph0,05). Deze auteurs merkten op dat in beide series de steekproefgrootte van elke stratificatiegroep (ongeveer 100 patiënten) ongeveer de helft was van het aantal patiënten dat nodig is om een verschil van 40% tussen de behandelingen te detecteren. Bijgevolg bevelen zij voorzichtigheid aan bij de interpretatie van de gegevens met betrekking tot het belang van risicostratificatie op de werkzaamheid van octreotide.1
Het totale percentage pancreasfistels in deze trials was hoger dan elders gedocumenteerde percentages van ongeveer 6%.30,35 Bovendien is gesteld dat de hoge incidentie van pancreasfistels in placebogroepen de schijnbare werkzaamheid van octreotidebehandeling verhoogt.36 Verschillen in het waargenomen percentage fistelvorming zijn echter waarschijnlijk het gevolg van variaties in de gebruikte definities en klinische eindpunten, en kunnen ook te wijten zijn aan verschillen in chirurgische ervaring en de kwaliteit van de hechting. Single-center studies van “deskundige” instellingen hebben vaak duidelijk lagere complicatiepercentages dan die welke worden gerapporteerd in multicenterstudies waar de betrokken instellingen veel minder operaties per jaar uitvoeren. Over het algemeen zijn multicenterstudies echter een nauwkeuriger afspiegeling van de klinische praktijk.
De recente open studie van één enkele deskundige instelling in de VS30 liet resultaten zien die contrasteerden met die van multicentrische, dubbelblinde, placebogecontroleerde studies die in Europa werden uitgevoerd. In dit onderzoek werden geen significante voordelen gevonden bij patiënten die octreotidetherapie kregen na de Whipple-procedure. Bovendien bleek de ontwikkeling van pancreasfistels toe te nemen bij patiënten die octreotide kregen toegediend in vergelijking met patiënten die geen behandeling kregen, hoewel de toename niet significant was. Het is echter belangrijk op te merken dat de sterk verschillende studieopzet een verklaring kan zijn voor de sterk verschillende resultaten in dit onderzoek.
Het belangrijkste verschil tussen dit onderzoek30 en eerdere onderzoeken is dat het studiegeneesmiddel pas na de operatie werd toegediend. Het gebruik van somatostatine-14 en octreotide om postoperatieve complicaties te voorkomen berust op remming van de uitscheiding van de pancreas vóór de operatie, om de kans op falen van de pancreasanastomose te beperken.34 De behandeling vormde echter nog steeds profylactische farmacotherapie, aangezien octreotide werd toegediend vóór het optreden van complicaties. In de eerdere Europese studies werd octreotide een uur voor de operatie toegediend om een downregulatie van de spijsverteringssecreties mogelijk te maken.1,26-28 Bovendien verhoogt de open opzet van de Amerikaanse studie30 de kans op bias, wat een aanzienlijk nadeel is vergeleken met een dubbelblinde proefopzet. Het is bekend dat bias van onderzoekers een duidelijke invloed kan hebben op de studiebevindingen.34
De Europese trials behandelden de kwestie van pancreasconsistentie als risicofactor voor postoperatieve complicaties door middel van stratificatie van patiënten met maligne ziekte en chronische pancreatitis, of selectieve uitsluiting van ofwel neoplasma ofwel pancreatitis. Hoewel in de Lowy-studie30 alleen patiënten met kanker werden gerekruteerd (patiënten met een hoog risico volgens de collectieve criteria van de Europese studies), zou toediening van radiotherapie de textuur van de pancreas kunnen hebben veranderd en tegelijkertijd het vermogen tot exocriene secretie hebben verminderd. Bijgevolg kan de patiëntenpopulatie mogelijk hebben voldaan aan de parameters voor stratificatie met laag risico, waarbij grotere aantallen patiënten nodig zijn om de werkzaamheid aan te tonen.34
Samenvattend lijkt octreotide over het algemeen een significant voordeel te bieden bij de preventie van postoperatieve complicaties na pancreaschirurgie. Bovendien bleek uit een recente meta-analyse dat behandeling met octreotide de totale behandelingskosten verlaagde bij patiënten met een risico op het ontwikkelen van complicaties.4 Echter, zelfs wanneer het complicatiepercentage werd verlaagd, werd in de meeste studies geen significante vermindering van het optreden van pancreasfistels aangetoond met octreotide. Tot op heden is de werkzaamheid van octreotide beoordeeld onder uiteenlopende omstandigheden, waaronder verschillen in onderliggende ziekte en type maligniteit, consistentie van de pancreas, type chirurgie, vaardigheid en ervaring van het chirurgisch team, definities van eindpunten, en doseringsschema’s. Hoewel de resultaten veelbelovend lijken, moet een significant klinisch voordeel voor het gebruik van octreotide in de preventie van pancreas-gerelateerde gebeurtenissen nog blijken na grote pancreaschirurgie.
Ervaring met somatostatine-14 in de vermindering van postoperatieve complicaties
In vergelijking met octreotide zijn de gegevens over het profylactisch gebruik van somatostatine-14 beperkt.
De studie van Gouillat et al. (2001)31
Tot op heden is dit de enige prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie ter beoordeling van de werkzaamheid van somatostatine-14 op pancreasrestafscheidingen na pancreaticoduodenectomie, inclusief klinische evaluatie met speciale aandacht voor pancreasgerelateerde complicaties. Voor de studie werden 75 patiënten gerekruteerd die een pancreasresectie moesten ondergaan voor een maligniteit en die geen aanwijzingen hadden voor chronische pancreatitis. De proefpersonen werden gerandomiseerd om onmiddellijk na de operatie een continue infusie van somatostatine-14 (6 mg/24 uur gedurende zes dagen en 3 mg/24 uur op dag 7) of placebo (n=38 respectievelijk n=37) te ontvangen. Patiënten in beide groepen werden gematcht voor leeftijd, geslacht, anastomotische techniek, en onderliggende ziekte.
De resultaten van de studie zijn samengevat in tabel 5. De totale mortaliteit bedroeg 5% in de somatostatine-14-groep en 3% in de placebogroep in de periode van één maand na de operatie, hoewel het verschil tussen de behandelingsgroepen niet significant was. In deze studie werden complicaties geclassificeerd als “fistelcomplicaties”, “stompcomplicaties”, “andere complicaties” en “totale postoperatieve complicaties”. In de somatostatine-14-groep werd een trend naar een afname van het totale complicatiecijfer vastgesteld, hoewel dit statistisch niet significant was. Bij classificatie volgens relevantie voor de pancreassecretie werden echter significante reducties in pancreasfistels (5% v 22%; p=0,037) en stompgerelateerde complicaties (13% v 32%; p=0,046) waargenomen bij met somatostatine-14 behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Gegevens uit biochemische evaluaties van zowel pancreassap als peripancreatische drainage brachten de auteurs tot de suggestie dat somatostatine-14 infusie na de Whipple procedure het lekken van pancreasenzymen uit het overblijfsel vermindert, met een daaruit voortvloeiende vermindering van pancreas-gerelateerde complicaties.
- View inline
- View popup
Prospectief, gerandomiseerd, multicentre, dubbelblind onderzoek met somatostatine-14 ter voorkoming van postoperatieve complicaties
De bevindingen van het onderzoek van Gouillat et al ondersteunen gegevens van een aantal kleine open-labelonderzoeken met somatostatine-14 bij patiënten met onderliggende ziekten van gemengde etiologie. In één gerandomiseerde studie bij 35 patiënten verminderde somatostatine-14 profylaxe significant het falen van pancreasanastomose na Whipple’s procedure in vergelijking met geen behandeling (10% v 36%, respectievelijk; ph0,05). Er werd echter geen verband aangetoond tussen profylaxe en andere complicaties of postoperatieve mortaliteit.37 Een andere niet-gerandomiseerde studie bij 34 patiënten toonde een duidelijke vermindering van complicaties en mortaliteit na pancreasresectie voor kwaadaardige aandoeningen en chronische pancreatitis bij met somatostatine-14 behandelde patiënten in vergelijking met patiënten zonder profylactische behandeling (50% morbiditeit, 5,5% mortaliteit versus 68,7% morbiditeit, 31,2% mortaliteit).38 Vanwege het beperkte aantal patiënten kon echter geen statistische significantie worden vastgesteld.