Abstract

Autoimmuun polyendocrinopathie-candidiasis-ectodermale dystrofie (APECED) is een auto-immuun endocrinopathie met een ernstig en onvoorspelbaar beloop. De impact van APECED op de mortaliteit is niet bepaald.

Negentig patiënten met APECED.

De totale ziektesterfte was significant verhoogd (29 sterfgevallen, SMR 11; 95% betrouwbaarheidsinterval 7,2-16; P < 0,001). Het relatieve risico (SMR) was het hoogst in de jongste leeftijdsgroepen, maar het absolute verhoogde risico was vergelijkbaar (ongeveer 10 per 10 000 persoonsjaren) in alle leeftijdscategorieën. De hoogste SMR’s werden waargenomen voor endocriene en stofwisselingsziekten (SMR 570; 95% CI, 270-1000; P < 0,001) en voor mond- en slokdarmmaligniteiten (SMR 170; 95% CI, 68-360; P < 0,001). De sterfte was ook verhoogd voor infecties, ziekten van het spijsverteringsstelsel, alcoholgerelateerde sterfte, en voor ongevallen. Vanwege het kleine aantal gevallen konden we niet evalueren of de mortaliteit werd beïnvloed door de ernst van de ziekte.

Patiënten met APECED hebben een significant verhoogde mortaliteit in alle leeftijdsgroepen. De hoogste SMR’s worden gevonden voor oorzaken die direct gerelateerd zijn aan APECED, maar ook voor infecties. Verhoogde alcohol- en ongevalgerelateerde sterfte kan worden beïnvloed door psychosociale factoren.

Autoimmuun polyendocrinopathie-kandidiasis-ectodermale dystrofie (APECED, OMIM #240300), ook bekend als autoimmuun polyendocrien syndroom 1 (APS-1) is een zeldzame, monogene autosomaal recessieve ziekte. Ze wordt veroorzaakt door mutaties in het gen voor de auto-immuunregulator (AIRE), dat zich op chromosoom 21q22.3 bevindt (1). AIRE neemt deel aan de regulering van de zelftolerantie van de zich ontwikkelende T-cellen in de thymus (2). Een defecte functie van AIRE resulteert in de productie van meerdere anti-cytokine en orgaanspecifieke antilichamen, en leidt tot een ernstige auto-immuunziekte die meerdere endocriene organen en andere weefsels aantast (3, 4).

Meer dan 20 verschillende klinische manifestaties zijn in verband gebracht met de ziekte, en de zeer variabele presentatie maakt het beloop van de ziekte onvoorspelbaar. De eerste klinische verschijnselen worden vaak in de kindertijd gediagnosticeerd en nieuwe verschijnselen kunnen gedurende het hele leven optreden (5-10). De ziekte werd klassiek gediagnosticeerd wanneer 2 van de 3 meest voorkomende manifestaties, chronische mucocutane candidiasis (CMC), hypoparathyreoïdie (HP), en primaire bijnierinsufficiëntie (PAI), aanwezig waren of wanneer een van de veel voorkomende manifestaties aanwezig was bij een individu met een broer of zus bij wie APECED was gediagnosticeerd (7). Tegenwoordig wordt APECED vaak gediagnosticeerd door AIRE-gen sequencing na de eerste manifestaties, voordat aan de klinische criteria is voldaan.

Nauwelijks een paar studies hebben de mortaliteit onder patiënten met APECED beschreven door de doodsoorzaken en leeftijd bij overlijden te rapporteren. In deze studies varieerde de leeftijd bij overlijden van 3 tot 64 jaar en de mediane leeftijd bij overlijden van 5 tot 34 jaar (10-14). Volgens de follow-up studies zijn de meest voorkomende doodsoorzaken hypocalciëmie en bijnierschors, squameus celcarcinoom in de mond en slokdarm, en acute hepatitis (12-15). De doodsoorzaken en sterftecijfers in vergelijking met de algemene bevolking zijn echter niet systematisch bestudeerd.

Het Finse APECED-cohort is een van de grootste ter wereld, en de patiënten worden, meestal in tertiaire centra, al tientallen jaren zorgvuldig gevolgd. Deze unieke setting gaf ons de mogelijkheid om een systematische studie uit te voeren naar oorzaakspecifieke mortaliteit. Wij stelden de hypothese voorop dat APECED-gerelateerde oorzaken in het bijzonder een verhoogde mortaliteit zouden vertonen in vergelijking met de algemene bevolking. We onderzochten ook of ziektekenmerken in een vroeg stadium van APECED van invloed zouden zijn op de mortaliteit.

Methoden

Patiënten en onderzoeksvergunningen

Het Finse cohort van patiënten met APECED vormde de basis van het onderzoek (16, 17). Het cohort werd aanvankelijk gerekruteerd uit universitaire en centrale ziekenhuizen door contact op te nemen met de respectieve endocriene en pediatrische endocriene eenheden. Het cohort werd later aangevuld met continue werving van later gediagnosticeerde patiënten uit tertiaire pediatrische en volwassen endocriene centra in het hele land. De studie werd goedgekeurd door het Ethisch Onderzoekscomité van het ziekenhuisdistrict van Helsinki en Uusimaa. Geïnformeerde schriftelijke toestemming werd verkregen van alle studiedeelnemers of hun voogden (voor proefpersonen < 18 jaar) bij inclusie in de studie.

Gegevensverzameling voor klinische manifestaties en doodsoorzaken

Begin van de follow-up werd voor elk proefpersoon gedefinieerd als de datum waarop de patiënt voor het eerst werd opgenomen in het Finse APECED-cohort, of het begin van 1971, afhankelijk van welke datum later was. Het einde van de follow-up was de datum van overlijden, emigratie, of het einde van 2018, afhankelijk van wat het eerst was. We verzamelden de patiëntendossiers van de ziekenhuizen die belast waren met de behandeling en follow-up van de patiënten. Uit deze patiëntendossiers haalden wij de leeftijd bij diagnose voor de volgende ziekteverschijnselen: CMC, HP, PAI, diabetes, hypogonadisme, hypothyreoïdie, groeihormoondeficiëntie, hepatitis, intestinale disfunctie, exocriene pancreasinsufficiëntie, nefritis, alopecia, vitiligo, keratopathie, glazuurdysplasie, en huiduitslag met koorts.

Van alle 93 patiënten in het APECED-cohort werden 2 proefpersonen die vóór 1971 waren overleden, geëxcludeerd. Data en oorzaken van overlijden werden verzameld uit het register van het Finse Centraal Bureau voor de Statistiek of uit de overlijdensakten van de patiënten, waarbij de Finse persoonlijke identiteitscodes als identificatie van de patiënt werden gebruikt. De classificatie van de doodsoorzaak is gebaseerd op medisch of forensisch bewijs, dat de basis vormt voor de overlijdensverklaring. Forensische vaststelling is nodig als de patiënt thuis is overleden aan een onbekende oorzaak, als het overlijden niet te wijten is aan ziekte, als het om een ongeval of geweld gaat, of als het overlijden is veroorzaakt door een behandelingsprocedure of een beroepsziekte. Het Finse bureau voor de statistiek heeft een korte lijst van 54 groepen samengesteld die de doodsoorzaken categoriseren (18). Doodsoorzaken werden ook verzameld als International Classification of Disease (ICD)-codes om de doodsoorzaken verder te specificeren.

Gestandaardiseerde sterfteratio (SMR)-berekeningen

Voor de statistische analyse telden we algemene en oorzaak-specifieke aantallen sterfgevallen waargenomen in het cohort en persoonsjaren die risico liepen, per leeftijdsgroep van 5 jaar, afzonderlijk voor mannen en vrouwen, en voor acht kalenderperioden van 6 jaar tussen 1971 en 2018. We berekenden het verwachte aantal sterfgevallen door persoonsjaren in elk stratum te vermenigvuldigen met het overeenkomstige sterftecijfer in de Finse bevolking. Absoluut overmatig risico (AER) in elke leeftijdsgroep werd gedefinieerd als de verhouding tussen het aantal overmatige sterfgevallen en het aantal persoonsjaren. Om SMR’s voor bredere leeftijdsgroepen te berekenen, hebben we de leeftijdsspecifieke waargenomen aantallen sterfgevallen opgeteld en gedeeld door de som van de verwachte aantallen in de respectieve leeftijdscategorieën. De 54-groepen korte lijst van doodsoorzaken door Statistics Finland werd gebruikt in de SMR-berekeningen.

Voor bijkomende stratificaties gebruikten we het aantal klinische manifestaties in het begin van de follow-up (≤ 3 of > 3 componenten). Wij verdeelden ook de patiënten in groepen afhankelijk van het feit of zij HP en/of PAI hadden bij het begin van de follow-up. Om 95% betrouwbaarheidsintervallen (CI’s) voor de SMR’s te berekenen, veronderstelden we dat het aantal waargenomen sterfgevallen een Poisson-verdeling volgde.

Resultaten

Patiëntkenmerken

In totaal werden 46 vrouwelijke en 45 mannelijke Finse patiënten met APECED geïncludeerd in de huidige landelijke studie (tabel 1). Deze studiepopulatie omvat waarschijnlijk de overgrote meerderheid van de Finse patiënten met APECED. De gemiddelde leeftijd van de patiënten aan het begin van de follow-up was 12,3 jaar (mediaan 10,5 jaar; spreiding, 0,7-42,7) en de gemiddelde follow-up tijd 27,1 jaar (mediaan 27,0 jaar; spreiding, 0,6-48,5). Alle patiënten waren aan het einde van de follow-up periode jonger dan 75 jaar.

Dertig-van de 91 patiënten (35%) hadden meer dan 3 klinische manifestaties in het begin van de follow-up periode. In totaal hadden 67 (74%) patiënten HP. PAI was aanwezig bij 47 (52%), en 31 (34%) hadden ook HP aan het begin van de follow-up periode (Tabel 1). Acht (9%) patiënten hadden noch HP noch PAI aan het begin van de follow-up.

Van de geïncludeerde 91 patiënten waren er 29 (32% vrouwen) overleden gedurende 1971-2018. In totaal waren 25 sterfgevallen te wijten aan ziekten en 4 aan ongevallen. De mediane leeftijd bij overlijden voor alle patiënten was 35,0 jaar (range, 11,0-62,8 jaar). De mediane leeftijd bij overlijden was 36,7 jaar (range, 11,0-62,8 jaar) voor patiënten die overleden ten gevolge van ziekte en 18,1 jaar (range, 13,4-43,9) voor patiënten die overleden ten gevolge van ongevallen. In totaal 21 patiënten (72%) waren overleden voor hun 45e levensjaar. De mediane leeftijd bij overlijden voor vrouwen was 34,6 jaar (range, 13,0-56,9 jaar) en voor mannen 35,9 jaar (range, 11,0-62,8 jaar).

Overal mortality

De SMR’s voor ziekten en ongevallen waren beide ongeveer 10-voudig verhoogd (Tabel 2). De SMR’s voor algemene sterfte waren significant verhoogd en de absolute verhoogde risico’s waren 7- tot 14-voudig in alle leeftijdsgroepen (tabel 2). Het cumulatieve sterftecijfer tot de leeftijd van 60 jaar bedroeg meer dan 80% bij patiënten met APECED, terwijl dit cijfer bij de algemene bevolking minder dan 10% bedroeg (Fig. 1).