Petrolatum en wettelijke vereisten
Petrolatum bestaat al sinds 1872.1 Meer gebruikelijke namen voor dit materiaal zijn petroleum gelei of Vaseline® (een geregistreerd handelsmerk van Unilever). Het is geëvolueerd van een relatief onzuivere wasachtige substantie tot het zeer geraffineerde product dat we vandaag kennen.
Petrolatum wordt gebruikt in honderden verschillende toepassingen die variëren van schoensmeer tot diëlektrische smeermiddelen tot geneesmiddelen en cosmetica. Dit document gaat over het gebruik van sterk geraffineerd petrolatum in voedings-, geneesmiddelen- en cosmeticatoepassingen.2 Wij zullen de vereisten van de US Food and Drug Administration (FDA) en de FDA-test voor polynucleaire aromatische koolwaterstoffen (PNA’s) bespreken. Wij zullen ook ingaan op het gebruik van petrolatum in geneesmiddelen en de verplichtingen die fabrikanten hebben wanneer zij petrolatum op de geneesmiddelenmarkt verkopen. Ten slotte zullen we de richtlijn gevaarlijke stoffen van de Europese Unie (EU) toelichten en uitleggen waarom petrolatum op een lijst van kankerverwekkende stoffen staat.
Wat is petrolatum?
Deze vraag wordt niet gesteld vanuit een technisch oogpunt, maar eerder vanuit een regelgevend perspectief. Petrolatum met CAS-nummer 8009-03-8 heeft de volgende definitie.
Een complexe verzameling koolwaterstoffen die als halfvaste stof wordt verkregen uit het ontwaxen van
paraffinische restolie. Bestaat voornamelijk uit verzadigde kristallijne en
vloeibare koolwaterstoffen, overwegend groter dan C25.
Dit is de beschrijving die u krijgt als u het nummer 8009-03-8 invoegt op verschillende websites, waaronder de Inventory Toxic Substances Control Act (TSCA) van de EPA. Wat belangrijk is aan deze definitie is wat het niet zegt over petrolatum. Het geeft geen details over de verwerking en wat nog belangrijker is, het geeft geen criteria voor de zuiverheid. Daarom is dit CAS-nummer zowel van toepassing op ongeraffineerde, zware, wasachtige materialen als op sterk geraffineerde producten die voldoen aan de normen van de United States Pharmacopeia (USP)3 en de FDA. Er zijn andere CAS-nummers voor petrolatums die wel een korte beschrijving geven van de verwerking. Geen van deze nummers geeft echter zuiverheidscriteria voor petrolatum. Noch zijn deze andere CAS-nummers opgenomen in de TSCA Inventory.
Vervaardiging en specificaties
De componenten voor petrolatum zijn afkomstig van paraffinische smeerolieraffinaderijen. Petrolatum kan worden beschouwd als een combinatie van minerale olie en petroleumwas. De scheiding van wascomponenten van olie impliceert het ontwaxen met solventen en de filtratie van de was uit een solvent-olieslurry bij lage temperaturen. De beste petrolatum-componenten zijn echter afkomstig van wasachtige oliën waarvan de microkristallijne was niet van de olie is gescheiden. Deze “natuurlijke petrolatum” heeft een veel betere neiging om de olie en de wasachtige componenten bij elkaar te houden en vertoont daarom minder oliebederf of synerese na verloop van tijd. Dit wil niet zeggen dat er geen minerale oliën of wassen aan het petrolatum worden toegevoegd. Zij kunnen worden toegevoegd om specifieke kwaliteiten van petrolatum met enigszins verschillende fysische eigenschappen te produceren.
Het zuiveringsproces voor het maken van petrolatum omvat gewoonlijk hydrogenering en/of adsorptie. De hydrogeneringsreactie wordt uitgevoerd op een katalysator bij hoge temperatuur en druk. Dit proces verzadigt veel van de aromatische verbindingen en verwijdert polaire koolwaterstoffen zoals die welke zwavel, stikstof of zuurstof bevatten. Het adsorptieproces wordt verwezenlijkt door het gesmolten vloeibare petrolatum over een absorbens zoals klei of bauxiet te laten sijpelen. Het product van de absorptiestap heeft een lager aromaatgehalte en een lager gehalte aan polaire koolwaterstoffen. Evenals bij hydrogenering is het resulterende petrolatum veel lichter van kleur dan het uitgangsmateriaal. Het belangrijkste is dat de uit deze processen verkregen petrolatum de zuiverheidstest van de FDA doorstaat die het gehalte aan polynucleaire aromatische koolwaterstoffen beperkt.
Specificaties fysische eigenschappen
Hebben een gezuiverde basis petrolatum gemaakt, dan kunnen fabrikanten met deze basis werken om verschillende kwaliteiten te maken die aan specifieke eisen voldoen. De USP, bijvoorbeeld, stelt een bereik voor consistentie en smeltpunt en een maximumkleur in de twee monografieën voor petrolatum, White Petrolatum USP en Petrolatum USP. Het basisverschil tussen deze categorieën is de maximumkleur. Wit Petrolatum USP kan enige gele kleur hebben, maar Petrolatum USP heeft een definitieve gele kleur.
De Europese Farmacopee (EP) gebruikt de term petrolatum niet, maar kent wel Witte Zachte Paraffine die overeenkomt met Wit Petrolatum USP en Gele Zachte Paraffine die overeenkomt met Petrolatum USP. De fysische tests in deze EP-monografieën hebben enigszins andere methoden en bereiken dan die in de USP-monografieën voor petrolatum. Soortgelijke tests zijn ook te vinden in de Japanse Farmacopeia en de Food Chemical Codex (FCC).
zuiverheidsspecificaties
De belangrijkste zuiverheidstest voor petrolatum is de analytische procedure voor PNA’s. Van bepaalde gecondenseerde polynucleaire aromatische verbindingen is aangetoond dat zij kanker veroorzaken bij dieren en mensen. In het midden van de jaren zestig hebben de FDA en anderen uitgebreide onderzoekprogramma’s opgezet om een methode te ontwikkelen waarmee het PNA-gehalte van petrolatum en petroleumwas kon worden beperkt. Het hoogtepunt van dit werk leidde tot de test die momenteel in het CFR onder petroleum wax staat, 21 CFR 172.886(b).
Op basis van de terugwinning van model PNA’s toegevoegd aan petroleum wax monsters, schatten Howard et al. dat de totale PNA’s “in de orde van grootte van 0,6 ppm (exclusief chrysenen en triphenylene) zou zijn.”4 Aangezien de absorptiemaxima voor petrolatum in 21 CFR 172.880 (zie tabel 1) iets hoger zijn dan die voor was, liggen de totale PNA’s in petrolatum rond 1 ppm als de absorpties in de buurt van de maxima liggen.
Tabel 1
Petrolatum-vermeldingen in
Code of Federal Regulations
21 CFR 172.880 (Directe toevoeging aan levensmiddelen)
UV-grenswaarden:
280 – 289 nm: 0.25 max
290 – 299 nm: 0.20 max
300 – 359 nm: 0.14 max
360 – 400 nm: 0.04 max
21 CFR 178.3700 (contact met voedingsmiddelen)
UV-grenswaarden: Zelfde als hierboven
21 CFR 573.720 (Diervoeder)
UV-grenswaarden:
In deze procedure worden PNA’s geëxtraheerd in een mengsel van dimethylsulfoxide en fosforzuur. Na talrijke wasbeurten worden de geconcentreerde PNA’s gemeten door UV-absorptie in isooctaan. Dit is de primaire methode voor de analyse van het totaal aan PNA’s, zoals beschreven in 21 CFR 172.886(b). Als de extincties op dit punt in de procedure onder de grenswaarden van 21 CFR 172.880 liggen, wordt het monster als “geslaagd” beschouwd. Er zij op gewezen dat in de vijfde editie van de FCC, die op 1 januari 2004 in werking is getreden, deze zelfde zuiverheidseis voor petrolatum wordt genoemd.5 Als het monster op dit punt niet voldoet, staat 21 CFR 172.886(b) (in het secundaire gedeelte van de methode) een aanvullende “opzuivering” toe om storende verbindingen te verwijderen. Aangezien dit facultatieve deel van de procedure talrijke manipulaties omvat, kan het moeilijk zijn betrouwbare resultaten te verkrijgen. Het is in de industrie gebruikelijk om alleen het primaire deel van de procedure uit te voeren. Als het monster niet voldoet, is een aanvullende bewerking nodig in plaats van aanvullende tests. Het gebruik van alleen het primaire deel van de procedure biedt een veiligheidsmarge bij het beperken van het totaal aan PNA’s in het product. Ook wordt zo blootstelling aan benzeen vermeden, dat wel in het secundaire deel van de test maar niet in het primaire deel wordt gebruikt. Van benzeen is bekend dat het leukemie bij de mens veroorzaakt, zodat het gebruik ervan bij routine-laboratoriumprocedures waar mogelijk wordt vermeden.
Farmaceutische toepassingen
We zullen nu onze aandacht richten op het gebruik van petrolatum in geneesmiddelen. Dit beperkt zich in de eerste plaats tot topische toepassingen op de huid of bepaalde slijmvliezen. Eerst moeten we een onderscheid maken tussen cosmetische en medicinale toepassingen. Het belangrijkste verschil is dat geneesmiddelen een actief bestanddeel hebben en dat op basis van dat actieve bestanddeel bepaalde beweringen over de werkzaamheid kunnen worden gedaan. Cosmetica kunnen het uiterlijk veranderen, maar mogen geen fysiologisch effect op de huid hebben.
Wanneer petrolatum in geneesmiddelen wordt gebruikt, kan het zowel een actief ingrediënt als een excipiëns zijn. Een excipiëns is het niet-werkzame ingrediënt in de formulering. Het kan ook worden aangeduid als de “drager” of “voertuig” voor het werkzame bestanddeel, aangezien het 95% of meer van de totale formulering kan uitmaken. Maar petrolatum kan ook worden beschouwd als het actieve ingrediënt in Over The Counter (OTC) geneesmiddelen. Petrolatum werd samen met andere ingrediënten in 1983 door de FDA opgenomen in een publicatie in het Federal Register, de zogenaamde Tentative Final Monograph for Skin Protectants.6 Hierdoor kon elke formulering die 30% tot 100% petrolatum bevat, op het etiket de claim van huidbeschermingsmiddel dragen. Dergelijke producten zijn OTC-geneesmiddelen en worden derhalve door de FDA als geneesmiddelen gereguleerd. In juni 2003 heeft de FDA de “Final Rule” in het Federal Register7 gepubliceerd, waarin petrolatum als huidbeschermingsmiddel wordt vermeld zolang de concentratie tussen 30% en 100% ligt. Het CFR zal in juni 2004 worden geactualiseerd.
Voorbeelden van geneesmiddelen waarin petrolatum het actieve ingrediënt is, zijn in elke drogisterij te vinden. Op potten vaseline staat normaal gesproken op het etiket: Actief ingrediënt: White Petrolatum USP. Dezelfde taal kan worden gevonden, bijvoorbeeld, op luieruitslag preparaten en in zalven bedoeld voor gebruik op aambeien.
FDA Eisen voor geneesmiddelenfabrikanten
Geneesmiddelen, zowel op recept als OTC, worden nauw gereguleerd door de FDA. Ze worden zeker gereguleerd op de plaats waar het uiteindelijke geneesmiddel wordt geformuleerd en verpakt. Maar ze zijn ook gereguleerd op de plaats waar het bulkgeneesmiddel wordt vervaardigd. Dit betekent dat petrolatum-fabrikanten die beweren dat hun producten USP zijn, bepaalde verplichtingen hebben. Hun productielocaties moeten de current Good Manufacturing Practices (cGMP) volgen, zoals uiteengezet in 21 CFR 211. Een gedeeltelijke lijst van de eisen staat in de onderstaande tabel. De productielocatie moet ook bij de FDA worden geregistreerd met Form 2656 en dit formulier moet elk jaar naar de FDA worden gezonden, ook als er geen wijzigingen te melden zijn. De producten die als geneesmiddel worden gebruikt, moeten ook worden opgenomen in een FDA-formulier (Form 2657) aan de hand waarvan de FDA de status ervan kan nagaan.
Tabel 2
Partiële lijst van cGMP-vereisten
Opleiding van personeel
Kalibraties van instrumenten
Batchrecords
Labelcontrole
Reservemonsters
Documentatie van procedures
Stabiliteitstests
Audits
Sinds de productielocatie bij de FDA is geregistreerd, wordt deze onderworpen aan onaangekondigde inspecties door het agentschap. Klanten die petrolatum in geneesmiddelen gebruiken, zullen ook petrolatum-fabrikanten controleren. Deze audits worden uitgevoerd om na te gaan of de petrolatum onder cGMP wordt vervaardigd. Niet alleen komen deze klantenaudits vaker voor dan de audits van de FDA, maar zij omvatten ook vaak een team van inspecteurs die tot twee dagen in een faciliteit kunnen doorbrengen. In feite zijn de audits van drugsklanten surrogaten voor een FDA-inspectie, aangezien de klant zijn eigen certificeringen moet handhaven.
Weliswaar zou een fabriek die aan de huidige ISO-normen voldoet een goede start hebben om aan de cGMP-vereisten te voldoen, maar ISO-normen zijn slechts de basis. ISO-normen vereisen dat fabrieken schriftelijke procedures hebben en eisen dat deze worden gevolgd. Bij cGMP moeten de bedrijven aantonen dat er procedures bestaan om problemen te voorkomen. Het concept van cGMP is ervoor te zorgen dat geneesmiddelen veilig en effectief zijn voor mens en dier. Het is niet voldoende dat het bulkgeneesmiddel voldoet aan de normen van de USP en de FDA. De verwerking, het testen, de verpakking, enz. zijn even belangrijk als de specificaties.
Section 501 (a) (2) (B) van de Federal Food, Drug and Cosmetic Act bepaalt dat een geneesmiddel wordt geacht te zijn versneden indien het product niet is vervaardigd volgens cGMP. In de media verschijnen regelmatig berichten over niet-naleving door grote en kleine farmaceutische bedrijven, die deze bedrijven miljoenen dollars kosten aan boetes en terugroepacties.
Recent Regulatory Activity
In het afgelopen decennium zijn minerale oliën en petroleumwassen meer onder de loep genomen door regelgevende instanties, met name die in Europa. Petrolatum is hierbij betrokken omdat het kan worden beschouwd als een combinatie van minerale olie en was. De bezorgdheid werd gewekt omdat was aangetoond dat zeer kleine hoeveelheden koolwaterstoffen werden geabsorbeerd door een bepaalde rattenstam, Fisher 344, tijdens voederstudies. De koolwaterstoffen stapelden zich op in de lever en de mesenteriale lymfeklieren van de Fisher-ratten en leidden tot de normale immuunreactie die elk vreemd voorwerp zou veroorzaken. Absorptie werd aangetroffen bij andere dieren, maar niet in die mate als bij de Fisher rat. Alle dieren konden de olie na verloop van tijd uit hun systeem verwijderen wanneer deze uit hun dieet werd verwijderd.
Na onderzoek van deze gegevens hebben de regelgevers van de FDA de levensmiddelenstatus van petrolatum of van petroleumwas en minerale olie niet gewijzigd. Europese regelgevers hebben het voedselcontact van minerale oliën en wassen en dus ook van petrolatum beperkt.8 Microkristallijne was en minerale oliën met een hoge viscositeit, de twee belangrijkste bestanddelen van petrolatum, werden door het JECFA9 (Gezamenlijk Comité van deskundigen van de Wereldgezondheidsorganisatie en de Voedsel- en Landbouworganisatie van de Verenigde Naties) en door het Wetenschappelijk Comité voor de menselijke voeding van de Europese Unie (EU) als de minst schadelijke voor dieren beoordeeld.10 Deze opvattingen worden weerspiegeld in nieuwe verordeningen met hogere toelaatbare dagelijkse innamen (ADI’s) voor minerale oliën met een hoog molecuulgewicht en microkristallijne was. Het is belangrijk erop te wijzen dat na jaren van onderzoek naar diervoeding er geen aanwijzingen zijn dat deze materialen als kankerverwekkend zijn aangemerkt. Een overzicht van dit werk is gepresenteerd op de NPRA-bijeenkomst in 2002 in Houston.11
EU en de Richtlijn Gevaarlijke Stoffen
Het laatste onderwerp voor discussie is in 1976 in de Europese Unie ontstaan. Richtlijn 76/769/EEG12 voorzag in een mechanisme voor het traceren van in de handel verkrijgbare chemische stoffen die binnen de EG werden gebruikt. Het doel ervan is vergelijkbaar met TSCA, dat in de VS onder het EPA valt. Deze richtlijn beperkt het op de markt brengen en het gebruik van bepaalde gevaarlijke stoffen en preparaten.
De Richtlijn Gevaarlijke Stoffen bevat verschillende lijsten van chemische stoffen, maar de lijst die voor ons het meest van belang is, is de zogenaamde CMR-lijst. Dit is een geconsolideerde lijst van stoffen die als kankerverwekkend, mutageen of vergiftig voor de voortplanting worden beschouwd. Een subonderdeel van de lijst, categorie 2 carcinogenen, bevat zeven vermeldingen voor petrolatum. Een daarvan is voor geoxideerd petrolatum, vijf andere beschrijven verschillende verwerkingsschema’s voor het maken van petrolatum, en een daarvan is de beschrijving en het CAS-nummer dat algemeen in de handel wordt gebruikt. In geen van de beschrijvingen wordt de zuiverheid specifiek gedefinieerd in termen van grenswaarden voor het PNA-gehalte. Wij veronderstellen dat de vermeldingen van petrolatum op deze lijst werden geplaatst omdat ongeraffineerde petrolatum-producten de PNA-verbindingen kunnen bevatten waarvan bekend is dat zij kankerverwekkend zijn.
Gelukkig erkenden de opstellers van de CMR-lijst dat er geraffineerde kwaliteiten van petrolatum zijn die in wezen vrij van PNA’s zijn. Zij voorzagen hierin met de noot “N” naast elke vermelding van petrolatum. Nota N luidt als volgt:
De indeling als kankerverwekkend hoeft niet van toepassing te zijn als de volledige raffinagegeschiedenis bekend is en
kan worden aangetoond dat de stof waaruit het is geproduceerd niet kankerverwekkend is.
Wij hebben dit zo geïnterpreteerd dat geraffineerde petrolatum die de UV-grenswaarden in FDA-verordening 21 CFR 172.880 doorstaat, is vrijgesteld van de gevolgen van plaatsing op de CMR-lijst. Het belang van de FDA-test die we eerder bespraken, is nu duidelijk. Niet alleen voldoen deze petrolatums aan de UV-grenswaarden voor direct contact met levensmiddelen, maar wij hebben de test strenger gemaakt door het secundaire deel van de procedure niet te gebruiken. Petrolatumfabrikanten zouden een product liever verder verfijnen dan hun toevlucht te nemen tot het tweede deel van 21 CFR 172.886 (b) om een voldoende te krijgen.
Naast de noot N is er een noot L die ook deel uitmaakt van de CMR-lijst. Hoewel nota L niet met de petrolatumvermeldingen verschijnt, maakt het deel uit van de CMR-lijst. Nota L zegt:
De indeling als kankerverwekkend hoeft niet van toepassing te zijn als kan worden aangetoond dat de stof minder dan 3% DMSO-extract bevat zoals gemeten door IP 346.
Elk petrolatum dat 21 CFR 172.880 passeert, zal IP 34613 met verscheidene orden van grootte passeren. Maar IP 346 is niet bedoeld voor geraffineerd petrolatum. Het wordt voornamelijk gebruikt voor smeeroliën en wasachtige producten zoals ongeraffineerde petrolatum. Wij hebben deze test uitgevoerd en vastgesteld dat zelfs onze grondstoffen (vóór verwerking) vrij gemakkelijk voldoen. Dit is waarschijnlijk een weerspiegeling van het uitgebreide gebruik van hydrogenering in smeerolieraffinaderijen vandaag.
Het is duidelijk dat geraffineerde kwaliteiten van petrolatum zijn vrijgesteld van de CMR-lijst. Niet alleen doorstaan zij de strengste tests op PNA-gehalte, maar er zijn ook geen positieve menselijke of dierlijke gegevens die aantonen dat zij kankerverwekkend zijn.14 Dit is vastgesteld door het Internationaal Instituut voor Kankeronderzoek (IARC)15 en meer recentelijk voor minerale olie en microkristallijne was, bestanddelen van petrolatum, in acute en chronische voedingsstudies bij dieren.11
EU en de Cosmeticarichtlijn
De richtlijn gevaarlijke stoffen vormde voorheen geen groot probleem voor petrolatum, omdat deze technisch niet van toepassing was op materialen die in de cosmetica- en farmaceutische industrie worden gebruikt. Deze gebieden zijn vrijgesteld omdat zij in de EU door andere agentschappen worden gereguleerd. Een soortgelijke vrijstelling geldt technisch gezien in de VS onder TSCA.
Maar het EU-agentschap dat cosmetica reguleert, erkende dat de richtlijn gevaarlijke stoffen bedoeld is om de blootstelling van het publiek aan kankerverwekkende stoffen te beperken en dat sommige cosmetische materialen op de lijst staan. In februari 2003 werd in de zevende wijziging van de cosmeticarichtlijn16 een verbod opgenomen op het gebruik van in de CMR vermelde materialen die in cosmetische producten kunnen worden aangetroffen. Ook hier biedt de test van de FDA op PNA’s een stevige basis voor de vrijstelling van geraffineerde soorten petrolatum van de CMR-lijst en daarom kunnen dergelijke petrolatums in de EU in cosmetica worden gebruikt.
Hoewel wij hebben aangetoond waarom petrolatum veilig is voor gebruik in voedingsmiddelen, geneesmiddelen en cosmetica, blijft het feit bestaan dat het nog steeds op de CMR-lijst voorkomt. Dit is moeilijk uit te leggen voor een product dat dezelfde naam heeft in de USP en in de Code of Federal Regulations. Petrolatum is ook opgenomen in de International Cosmetic Ingredient Dictionary (INCI)17 als de juiste term voor de etikettering van cosmetica-ingrediënten. Zowel in de EU als in de VS moeten cosmetische producten de ingrediënten op het etiket vermelden. Dit vormt een dilemma voor cosmeticabedrijven die in de EU op de markt brengen. Hoewel de cosmeticabedrijven begrijpen waarom geraffineerd petrolatum niet kankerverwekkend is, zou het moeilijk uit te leggen zijn aan consumenten die te weten kunnen komen dat het petrolatum in hun handcrème ook als kankerverwekkend wordt vermeld.
Toekomstige uitdaging
De uitdaging voor de gebruikers en producenten van petrolatum is wat te doen met de naam “petrolatum”. Er zijn alternatieve namen zoals “Zachte paraffine”, “Petroleum gelei”, “Geraffineerd Petrolatum” of “Gezuiverd Petrolatum”. Maar het is niet een eenvoudige kwestie van gewoon de naam te veranderen. De term petrolatum is stevig verankerd in de voedings-, geneesmiddelen- en cosmetica-industrie. In het CFR wordt petrolatum gebruikt in de titels van de drie in tabel 1 vermelde verordeningen en in talrijke andere vermeldingen waar petrolatum voor specifieke toepassingen is toegestaan. De USP heeft de twee monografieën voor petrolatum en daardoor is petrolatum gedocumenteerd in talrijke geneesmiddelenaanvragen bij de FDA. Aangezien petrolatum de officiële naam is in het INCI-woordenboek, wordt petrolatum niet alleen aangetroffen in documenten van cosmeticabedrijven, maar wordt het ook vermeld op talloze cosmetica-etiketten.
Dit document heeft aangetoond dat geraffineerd petrolatum dat aan vastgestelde specificaties voldoet, veilig is voor gebruik in voedings-, geneesmiddelen- en cosmetica-artikelen. Het is onze uitdaging om ervoor te zorgen dat deze boodschap luid en duidelijk is en om te gaan met eventuele wijzigingen in de nomenclatuur die nodig kunnen zijn.
Voor meer informatie over Penreco Petrolatum USP ga hier>