Discussie

Het gebruik van vitamine K-antagonisten zoals warfarine tijdens de zwangerschap brengt het risico van foetale misvorming met zich mee, vooral als ze tijdens het eerste trimester worden toegediend. Tussen 6 en 12 weken zwangerschap kan de foetale synthese van eiwitten die belangrijk zijn voor de bot- en kraakbeenvorming worden verstoord door de transplacentale passage van warfarine, wat resulteert in de goed gedefinieerde warfarine-embryopathie.1 Bovendien is de teratogeniciteit van warfarine schijnbaar dosisafhankelijk, waarbij vaker en ernstiger misvormingen optreden wanneer warfarinedoses van >5 mg/dag nodig zijn om een therapeutische protrombinetijd te handhaven.2

Warfarine embryopathie, ook bekend als foetaal warfarine syndroom of di Sala syndroom, wordt voornamelijk gekenmerkt door neushypoplasie en skeletafwijkingen, waaronder korte ledematen en vingers (brachydactylie), en gestippelde epifyses.34 Een systematisch overzicht van gegevens met betrekking tot zwangerschappen met anticoagulatie voor prothetische hartkleppen van de moeder meldde dat, van 41 levendgeborenen met misvormingen na warfarinisatie van de moeder, 29 klassieke neushypoplasie en epifysiale stippeling hadden, terwijl 4 neurologische anomalieën hadden (hydrocephalus en leermoeilijkheden), 4 een gespleten lip en/of gehemelte en nog eens 4 geïsoleerde anomalieën van één orgaansysteem hadden.5 Hoewel er talrijke gevallen van warfarine-embryopathie zijn gemeld, is foetale bloeding in verband met warfarinisatie door de moeder een relatief zeldzaam verschijnsel, waarvan de incidentie niet kan worden voorspeld op basis van de INR van de moeder.6-8 Het geval dat wij rapporteren is fenotypisch nieuw in die zin dat het gekenmerkt werd door geïsoleerde foetale coagulopathie en bloeding, waarschijnlijk als gevolg van aanhoudende warfarinisatie tot aan de baring.

Een optimaal antistollingsregime voor zwangere vrouwen met mechanische hartkleppen zou zowel doeltreffend zijn in het voorkomen van trombo-embolische voorvallen bij de moeder als niet schadelijk voor de zich ontwikkelende foetus; er bestaat echter nog steeds geen consensus over een dergelijk regime: Warfarine wordt in verband gebracht met goed gedocumenteerde embryopathie en aanzienlijke percentages foetale uitval, terwijl suboptimale antistolling een persoon die reeds een verhoogd risico op trombo-embolische voorvallen loopt, vatbaarder maakt dan gewoonlijk tijdens de hypercoagulabele toestand van de zwangerschap. Een groot deel van de beschikbare gepubliceerde literatuur rapporteert over de relatieve veiligheid (voor moeder en foetus) en doeltreffendheid van antistollingsschema’s tijdens de zwangerschap die orale anticoagulantia omvatten (bijna uitsluitend warfarine of derivaten daarvan) alleen, lage dosis of aangepaste dosis subcutane heparine (laag moleculair gewicht of ongefractioneerde heparine), of een combinatie van de twee, waarbij warfarine dikwijls wordt omgezet in heparine tijdens het vitale eerste trimester (en bijna universeel, peripartum).

Het bovenstaande wordt geïllustreerd door een systematisch literatuuroverzicht dat in 2000 werd gepubliceerd en waarin gegevens van 28 gepubliceerde studies (8 prospectieve studies) werden samengevoegd, die in totaal 976 vrouwen tijdens 1234 zwangerschappen omvatten.5 Naast een vergelijking van de drie bovengenoemde regelingen werd ook een controlegroep gerapporteerd die tijdens de zwangerschap geen anticoagulantia kreeg (antiplaatjesmedicijnen werden niet als anticoagulantia beschouwd). Het totale percentage foetale sterfte (spontane abortus, doodgeboorte en neonatale sterfte) bedroeg 19,6% in de controlegroep (geen verschil tussen degenen die wel en geen bloedplaatjesaggregatieremmers kregen), vergeleken met 33,6% wanneer alleen warfarine werd gebruikt (het geval in 69% van de gerapporteerde zwangerschappen) en 42,9% wanneer heparine gedurende de hele zwangerschap afzonderlijk werd gebruikt. Vervanging van warfarine door heparine bij of vóór 6 weken zwangerschap verminderde het percentage foetaal verlies tot 16,3%, een voordeel dat niet werd waargenomen wanneer heparine warfarine verving na een drempel van 6 weken (35,7% foetaal verlies). Gebruik van heparine alleen of vroege conversie (≤6 weken) van warfarine naar heparine in het eerste trimester voorkwam de incidentie van congenitale anomalieën volledig. Zonder conversie (volledige warfarine) kwamen misvormingen voor bij 6,4%, en met conversie na 6 weken, had 11,1% aantoonbare embryopathie.

Hoewel vroege conversie van warfarine naar heparine overtuigend voordelig lijkt voor de foetus (aanzienlijk minder foetaal verlies en schijnbare afschaffing van embryopathie), weegt dit voordeel niet op tegen het verhoogde risico voor de moeder. Meer dan tweemaal zoveel maternale trombo-embolische voorvallen (TEE) traden op na conversie van warfarine naar heparine in het eerste trimester (3,9% vs 9,2%), en het gebruik van heparine alleen resulteerde in TEE in niet minder dan een derde van de zwangerschappen (hoewel deze groep numeriek zeer klein was). Evenzo werd het moedersterftecijfer verdubbeld wanneer in het eerste trimester van warfarine op heparine werd overgeschakeld (respectievelijk 1,9% en 4,2%), en dramatisch verhoogd (15,6%) bij gebruik van alleen heparine.

Een overzicht van de literatuur die in de daaropvolgende 10 jaar werd gepubliceerd (4 studies waren prospectief), met 1343 zwangerschappen (waarvan 62% steeds met alleen warfarine werd geanticoaguleerd), vertelt een opmerkelijk gelijkaardig verhaal.8 De foetale uitval met warfarine alleen bedroeg 32,9%, dalend tot 19,9% bij vroege omschakeling naar heparine (38,8% met heparine alleen). Vroege omschakeling naar heparine in het eerste trimester of gebruik van heparine gedurende de gehele zwangerschap sloot opnieuw warfarine-gerelateerde embryopathie uit, zij het ten koste van aanzienlijk meer frequente maternale complicaties: warfarine gedurende de gehele zwangerschap werd geassocieerd met een 2,9% risico van maternale TEE en een 1,1% incidentie van maternale sterfte; deze risico’s werden ongeveer verdubbeld na vroege omschakeling naar heparine (7,1% resp. 1,7%).Deze risico’s werden ongeveer verdubbeld na vroege overschakeling op heparine (respectievelijk 7,1% en 1,7%), en verviervoudigd bij uitsluitend gebruik van heparine tijdens de gehele zwangerschap (respectievelijk 13,4% en 4,7%).

Over het geheel genomen melden twee systematische literatuuroverzichten, waarvan het ene betrekking had op het tijdperk vóór het jaar 2000 en het andere op de eerste 10 jaar van het nieuwe millennium, vrijwel identieke bevindingen, ondanks veronderstelde vooruitgang in het materiaal van de protheseklep in de richting van minder trombogene materialen. Hoewel sommige auteurs melden dat de incidentie van het warfarinesyndroom bij de foetus tot dusver overschat is, zijn zij in de overgrote minderheid.9 Warfarine biedt de moeders het grootste tromboprofylactische voordeel, maar gaat gepaard met aanzienlijke percentages foetaal verlies en aangeboren misvormingen. Overschakeling van warfarine op heparine in de cruciale periode vóór de zwangerschap van 6 weken vermindert het foetale verloop en voorkomt aan warfarine toe te schrijven aangeboren afwijkingen; dit gaat echter ten koste van een aanzienlijke verhoging van het maternale risico op trombo-embolische complicaties en overlijden, een risico dat nog groter wordt wanneer heparine gedurende de gehele zwangerschap alleen wordt gebruikt (zonder het voordeel van minder foetaal verloop).

De beperkingen van de tot dusver gepubliceerde gegevens omvatten een gebrek aan prospectieve studies en onvolledige informatie, met name wat betreft de wijze van heparinisatie en de controle daarop. Recentere studies hebben twijfelachtige voordelen gemeld in termen van nadelige gevolgen voor de moeder van het gebruik van aangepaste doses heparine met een laag moleculair gewicht, waarbij schijnbaar therapeutische antistolling niet noodzakelijk bescherming biedt tegen TEE in de zwangerschap.1011 Er is een duidelijke behoefte aan verdere goed opgezette prospectieve studies op dit gebied.

Het bovenstaande benadrukt het uitdagende klinische raadsel van antistolling in de zwangerschap en herhaalt dat, zelfs met nauwgezette controle en goede naleving, de incidentie van nadelige gevolgen voor moeder en foetus hoog blijft. Deze groep aanstaande moeders is complex en heterogeen, met veel variabelen, niet in het minst de positie en het type van de protheseklep, de hartfunctie en de aanwezigheid van aritmie, zodat een optimaal antistollingsschema tijdens de zwangerschap waarschijnlijk op het individu toegesneden moet zijn. In alle gevallen geldt dat uitstekende voorlichting en duidelijke communicatie tussen zorgverleners en ouders nodig zijn om ervoor te zorgen dat beslissingen over zwangerschap in de context van antistolling van de moeder met kennis van zaken kunnen worden genomen.