Voorouders en verzorgers maken zich vaak grote zorgen over koorts bij kinderen en zijn vaak verkeerd geïnformeerd over de gunstige effecten van een verhoogde lichaamstemperatuur (1-4). De belangrijkste overweging bij de behandeling van een koortsig kind is, indien mogelijk, de oorzaak van de koorts vast te stellen. De behandeling van de koorts zelf, om symptomatische verlichting te bieden, is belangrijk als een kind zich ongemakkelijk voelt.
Het afwisselen van acetaminofen en ibuprofen om de temperatuur te verlagen is een gangbare praktijk, waarbij één onderzoek meldde dat 50% van de ondervraagde kinderartsen deze combinatie aanraadde (5). Omdat acetaminofen meestal wordt toegediend in een dosis van 10 mg/kg tot 15 mg/kg om de 4 uur en ibuprofen in een dosis van 10 mg/kg om de 6 uur, is een eenvoudig afwisselend schema niet gemakkelijk te bepalen (6). Verwarring bij ouders en behandelaars kan leiden tot accidentele overdosering (5, 7).
Drie gevalsbeschrijvingen van reversibel nierfalen met deze combinatie suggereren een theoretische geneesmiddeleninteractie (8, 9). Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen remmen de prostaglandinesynthese, waardoor de productie van glutathion en de nierperfusie afnemen. Oxidatieve metabolieten van acetaminofen worden ontgift door conjugatie met glutathion. Daarom kunnen deze metabolieten bij gelijktijdige toediening accumuleren in het niermerg en tubulaire necrose en niertoxiciteit veroorzaken, hoewel dit nooit is aangetoond (8). Er zijn verschillende studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van het afwisselen van deze koortswerende middelen te evalueren.
Een dubbelblind, multicentrisch onderzoek (10), uitgevoerd in India, includeerde 89 patiënten van één tot drie jaar, met een oksel temperatuur van ten minste 38,5ºC. De patiënten werden willekeurig toegewezen aan acetaminophen 10 mg/kg, nimesulide 1,5 mg/kg of een combinatie van acetaminophen 10 mg/kg en ibuprofen 10 mg/kg. In elk regime werden de geneesmiddelen driemaal daags toegediend. Kinderen kregen een sponsje als de temperatuur langer dan 2 uur aanhield boven 39,5°C. Als de temperatuur van een kind niet daalde, kregen ze ibuprofen 10 mg/kg. De temperatuur werd gedurende vijf dagen met vooraf vastgestelde tussenpozen gemeten en er werden op geen enkel moment statistisch significante verschillen tussen de groepen gevonden.
Een gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek (11) werd uitgevoerd bij 480 Israëlische poliklinische patiënten van zes tot 36 maanden, met rectale temperaturen van ten minste 38,4ºC. De onderzoekers concludeerden dat het afwisselen van acetaminofen 12,5 mg/kg met ibuprofen 5 mg/kg om de 4 uur resulteerde in minder antipyretische doses, minder koortsrecidieven op dag 5 en 10, en minder dagverblijven dan monotherapie met ofwel ibuprofen 5 mg/kg om de 8 uur of acetaminofen 12,5 mg/kg om de 6 uur (P < 0,001). Alle patiënten werden willekeurig toegewezen om een laaddosis van ofwel acetaminophen 25 mg/kg ofwel ibuprofen 10 mg/kg te ontvangen. De gebruikte regimes in de drie behandelingsarmen en het gebruik van laaddoses verschillen van de gebruikelijke praktijk. Interessant is dat geen van de patiënten voldeed aan de door de auteurs gehanteerde definitie van afebrile toestand na de driedaagse behandelingsperiode. Bij sommige kinderen traden lichte, voorbijgaande verhogingen van lever- of nierfunctietesten op, maar er waren geen significante verschillen tussen de groepen, en alle niveaus normaliseerden binnen 14 dagen. Blindering werd bemoeilijkt door verschillende doseringsintervallen in elke studie-arm. Het is onduidelijk of de ouders instructies kregen betreffende de timing van de toediening van het geneesmiddel en de temperatuurmetingen, wat de gerapporteerde temperaturen ongeldig kan hebben gemaakt. Op basis van deze beperkingen zijn de resultaten van deze studie enigszins twijfelachtig.
Kort daarna werden in een dubbelblind proefonderzoek (12) in Libanon 70 patiënten tussen zes maanden en 14 jaar met een rectale temperatuur van ten minste 38,8ºC willekeurig toegewezen aan een eenmalige dosis ibuprofen 10 mg/kg, 4 uur later gevolgd door ofwel een eenmalige dosis acetaminofen 15 mg/kg ofwel placebo. Meer patiënten in de interventiegroep waren 6 uur na de toediening van de eerste medicatie afebrile (83,3% versus 57%; P = 0,018) en de tijd tot terugkeer van de koorts was langer (7,4 uur versus 5,7 uur; P < 0,001). De berekende steekproefomvang werd niet gehaald vanwege problemen met het werven van patiënten. Er werden geen bijwerkingen gerapporteerd in deze studie. Deze studie vertoonde ernstige gebreken aangezien de werkzaamheid van twee doses koortswerende middelen werd vergeleken met een enkele dosis.
Een geblindeerde, gerandomiseerde studie (13) uit het Verenigd Koninkrijk evalueerde acetaminophen 15 mg/kg, ibuprofen 5 mg/kg of beide gelijktijdig gegeven bij 123 kinderen in de leeftijd van zes maanden tot 10 jaar, met tympanische temperaturen van ten minste 38ºC, die zich presenteerden op een afdeling spoedeisende hulp. Bij patiënten die de combinatie kregen, was de temperatuur 1 uur na toediening van het geneesmiddel 0,35ºC lager dan bij acetaminofen monotherapie (P = 0,028). Dit was statistisch significant maar is waarschijnlijk niet klinisch significant. Er was geen verschil tussen de combinatie en ibuprofen alleen of tussen een van de afzonderlijke medicijnregimes.
Ontwerpfouten in de tot op heden uitgevoerde studies beperken de betrouwbaarheid en generaliseerbaarheid van de bevindingen. Niettemin hebben de studies consequent aangetoond dat het afwisselen van acetaminophen en ibuprofen weinig of geen voordeel oplevert ten opzichte van monotherapie. Daarom moet monotherapie op dit moment als eerstelijnsbehandeling worden beschouwd. Een recente meta-analyse (14) heeft geconcludeerd dat een eenmalige dosis ibuprofen (5 mg/kg tot 10 mg/kg) superieur is aan een eenmalige dosis acetaminofen (10 mg/kg tot 15 mg/kg) voor de behandeling van koorts. Deze meta-analyse ging niet in op de effecten van herhaalde doseringen, die in de huisartspraktijk het vaakst worden toegepast. Bovendien zijn er verschillende patiëntenpopulaties voor wie ibuprofen niet geschikt zou zijn.
Koortsfobie is wijdverbreid. Maar liefst 91% van de zorgverleners gelooft dat een verhoogde temperatuur schadelijke gevolgen kan hebben, en 85% zegt dat ze hun kinderen wakker zouden maken om koortswerende middelen toe te dienen (1). Het aanbevelen van het gebruik van twee koortswerende middelen kan de verkeerde indruk wekken dat het onder controle houden van koorts klinisch voordeel oplevert of koortsaanvallen kan voorkomen (15,16). Daarom moet heropvoeding van zorgverleners een prioriteit zijn. In een vergelijkbaar overzicht als dat van ons, erkenden Hay et al. (17) de dichotomie tussen het huidige bewijs en de wensen van clinici en zorgverleners om koortsige kinderen te behandelen. Zij concludeerden dat, hoewel een gecombineerde behandeling niet aan alle kinderen moet worden onthouden, “ouders moeten worden geadviseerd om de minimaal noodzakelijke behandeling te gebruiken.”
In zeldzame gevallen waarin de patiënt geen monotherapie heeft gehad, en waarin het afwisselen van acetaminophen en ibuprofen geïndiceerd kan zijn, moeten ouders duidelijke instructies krijgen over hoe ze moeten afwisselen, en patiënten moeten nauwlettend in de gaten worden gehouden om ervoor te zorgen dat ze goed gehydrateerd zijn. Afwisselende koortswerende middelen moeten met voorzichtigheid worden gebruikt, vooral bij patiënten met een chronische ziekte, en de duur moet worden beperkt om het risico van nadelige gevolgen tot een minimum te beperken. Voor de overgrote meerderheid zou behandeling met hetzij acetaminophen hetzij ibuprofen monotherapie voldoende moeten zijn om koortsige pediatrische patiënten comfort te bieden.