Inclusiecriteria

Deelnemers zijn volwassen patiënten met acute pancreatitis die zijn opgenomen of doorverwezen naar de dienst. Alle acute opnames worden gescreend op potentiële deelnemers aan de trial. De inclusiecriteria omvatten het volgende:

1. Patiënten ouder dan 18 jaar

2. Geldige geïnformeerde toestemming

3. Een diagnose van acute pancreatitis met twee van de volgende drie kenmerken :

1. I.

   buikpijn overeenkomend met acute pancreatitis (acuut begin van een aanhoudende, ernstige, vaak naar de rug uitstralende, epigastrische pijn)

2. II.

   serumlipase-activiteit (of amylase-activiteit) ten minste driemaal groter dan de bovengrens van normaal

3. III.

   Karakteristieke bevindingen van acute pancreatitis op contrastversterkte computertomografie (CECT), magnetische resonantiebeeldvorming (MR) of transabdominale ultrasonografie

Uitsluitingscriteria

Uitsluitingscriteria zijn onder meer de volgende :

1. Patiënten jonger dan 18 jaar

1. Comorbiditeiten die langdurige antibioticatherapie vereisen, zoals infectieuze endocarditis

2. Zwaar immuungecompromitteerde patiënten, zoals patiënten met humaan immunodeficiëntievirus en met een CD4-telling van minder dan 200 cellen/mm3; neutropene patiënten (< 500 neutrofielen/mm3)

3. Patiënten met immunosuppressieve therapie

4. Eerdere schildklierchirurgie

Interventie

De interventie is het gebruik van een op procalcitonine gebaseerd algoritme om het gebruik van antibiotica te sturen. Het algoritme wordt gepresenteerd in tabel 1. Een stroomdiagram van de studie is te zien in Fig. 1. Patiënten worden gerandomiseerd in een 1:1 ratio om algoritme-gestuurde of standaardzorg te ontvangen. De randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van de toelatingsroute van de patiënt (directe of tertiaire verwijzing).

Interventie-armprotocol

Dit protocol is samengevat in de SPIRIT-figuur (fig. 2). Patiënten in de interventie-arm van de proef worden duidelijk geïdentificeerd door een proefsticker in de aantekeningen en de geneesmiddelenkardex. De uitgangs PCT wordt bij opname (dag 0) gemeten en het algoritme wordt gevolgd. Bij patiënten die op de afdeling worden opgenomen, wordt de PCT routinematig opnieuw gemeten op dag 4 en op dag 7 na de opname voor de patiënten die tot deze tijdstippen in het ziekenhuis blijven. De venesectie voor de PCT-bepaling zal op hetzelfde moment worden uitgevoerd als de venesectie voor routine klinisch bloedonderzoek: voor de PCT-meting is geen extra venesectie nodig. Bij patiënten die op de afdeling spoedeisende zorg zijn opgenomen, zal de PCT dagelijks worden gemeten tijdens de acute fase van hun ziekte.

Patiënten die (op enig moment) symptomatisch worden voor infectie, ondergaan een PCT-bepaling en volgen het PCT-algoritme. Klinisch symptomatische patiënten met een lage PCT krijgen geen antibiotica. Als er bij patiënten met een lage PCT bezorgdheid over infectie blijft bestaan, zal de test na 24 uur worden herhaald. Symptomatische patiënten met een verhoogde PCT zullen antibiotica krijgen volgens het antibioticabeleid van de Manchester University Foundation Trust. Het PCT-algoritme zal worden gebruikt om de voortzetting en stopzetting van antibiotica te sturen. Bij asymptomatische of symptomatische patiënten met positieve microbiologie-uitslagen is het aangewezen om positieve microbiologie-uitslagen met antibiotica te behandelen. De PCT moet worden gemeten voordat met antibiotica wordt begonnen. De meting van de PCT moet worden gebruikt als leidraad voor het staken van de therapie, hetzij na 48 uur, 72 uur of 96 uur, naar gelang van de klinische situatie. Om herhaalde korte antibioticakuren te vermijden, zal, indien het algoritme aanleiding geeft tot het gebruik van antibiotica, het gebruik gedurende minstens 48 uur worden voortgezet en zal de PCT opnieuw worden gemeten. Als er op dat moment geen klinisch bewijs van infectie is en de tweede PCT-meting onder de drempelwaarde ligt, wordt het antibioticagebruik stopgezet. Als antibiotica zijn voorgeschreven buiten het algoritme om, zal voortzetting van het gebruik worden besproken met de consulent hepatopancreato-biliary (HPB) chirurg onder wiens zorg de patiënt wordt behandeld of met de Chief Investigator. Na deze bespreking kan de antibioticatherapie worden stopgezet. De clinician over-ride kan worden gebruikt om antibiotica te starten of te stoppen in situaties van klinische urgentie. In dat geval moet de arts een consulent HPB-chirurg of een consulent intensive care zijn en moet de reden voor de overschrijving worden gedocumenteerd. Als patiënten endoscopische, radiologische of chirurgische procedures ondergaan die normaal gesproken onder dekking van antibioticaprofylaxe zouden worden uitgevoerd, is het aangewezen dit zonder PCT-meting te doen. Als profylaxe wordt samengevoegd met therapie, zal de PCT-meting voor stopzetting worden uitgevoerd.

Selectie van PCT-afkapdrempel

Zoals bij andere biomarkers van ernst, wordt het nut van PCT beïnvloed door de gekozen drempelwaarde en de timing en nauwkeurigheid van de assay. Hoewel er geen absolute consensus bestaat over de meest geschikte afkapwaarde voor de identificatie van sepsis bij acute pancreatitis, rapporteren Mofidi et al. een meta-analyse van acht studies waarin PCT-afkapwaarden > 0,5 ng/ml worden gebruikt. Samen met de aanbevelingen van Schuetz et al. voor PCT-algoritmen in kritieke zorgsettings, is de optimale drempelwaarde voor PCT voor deze studie 1,0 ng/ml.

PCT-assay

De Elecys® BRAHMS volledig geautomatiseerde PCT-immunoassay (BRAHMS Assay; Roche Diagnostics Ltd, Rotkreutz, Zwitserland) zal worden gebruikt voor de kwantitatieve bepaling van procalcitonine in serum.

Standaarden van algemene zorg voor alle patiënten met acute pancreatitis

Standaard zorg zal de huidige International Association of Pancreatology/American Pancreatic Association (IAP/APA) richtlijnen voor de verzorging van patiënten met acute pancreatitis volgen. Alle aspecten van de zorg, met als enige uitzondering het gebruik van antibiotica, zullen hetzelfde zijn voor patiënten in beide armen van het onderzoek. Aangezien PCT meting momenteel niet regelmatig wordt gebruikt in dit of andere ziekenhuizen in de NHS voor patiënten met acute pancreatitis, zal de controle-arm de huidige standaardzorg vertegenwoordigen. Er zal geen procalcitoninemeting worden verricht bij patiënten die aan deze arm worden toegewezen.

Uitkomsten

1. i)

   Primaire uitkomstmaat

De primaire uitkomstmaat is de binaire uitkomst: of er tijdens het indexverblijf antibiotica worden gebruikt.

1. ii)

   Secundaire uitkomstmaten

1. Niet-inferioriteitseindpunt all-cause mortaliteit

2. Dagen antibioticagebruik (voor antibiotica geïnitieerd tijdens het indexverblijf) gedefinieerd als elke dag (24-periode van 24 uur) waarop antibiotica werden voorgeschreven op de medicatiekaart van de patiënt en toegediend

3. Klinische infecties gedefinieerd volgens de Centers for Disease Control

4. Nieuwe isolaten van multiresistente bacteriën (Clostridioides difficile, vancomycineresistente enterokokken (VRE), methicillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA), carbapenemase-producerende enterobacteriaceae (CPE))

5. Incidentie van bacteriëmie met multiresistente organismen

6. Infectie van pancreasnecrose-gedefinieerd hetzij als gevolg van een fijne naaldaspiratie (FNA), radiologisch bewijs van gas in een peri-pancreatische collectie of positieve microbiologische culturen van chirurgische of post-mortem specimens

7. Gebruik van radiologische, endoscopische of chirurgische interventie

8. Overleving na 90 dagen; time-to-event (mortaliteit) overleving (Kaplan-Maier)

9. Duur van het verblijf op de afdeling (in totaal en per zorgniveau: kritisch zorgniveau II/III, zorg op afdeling)

10. heropname in ziekenhuis binnen 6 weken na begin van indexepisode

11. Episode-gerelateerde mortaliteit en oorzaak

12. Kwaliteit van leven beoordeeld met de EQ-5D-5L-vragenlijst, bij inschrijving, ontslag en 90 dagen

13. Kostenanalyse (vanuit NHS-perspectief, inclusief gebruik van intramurale hulpbronnen)

1. iii)

   Meting van uitkomsten

De primaire uitkomstmaat (superioriteit) is het antibioticagebruik (binair eindpunt: ja of nee) tijdens het indexverblijf. Antibiotica die vóór de indexopname zijn voorgeschreven (door het verwijzende ziekenhuis of de gemeenschap) worden bij opname geregistreerd, maar niet meegenomen in het primaire eindpunt.

Steekproefgrootte

Gebaseerd op de huidige auditgegevens, krijgt 60% van de patiënten die met acute pancreatitis worden opgenomen antibiotica. Een absolute verandering van 20% in het antibioticagebruik zou een klinisch belangrijk verschil zijn. Dit effect van interventie is waargenomen in andere studies die een procalcitonine-algoritme evalueerden om het antibioticagebruik te sturen . Een studie met 80% power en 5% significantie (tweezijdig) zou 97 patiënten in elke arm vereisen (194 patiënten in totaal). De studie zal erop gericht zijn 200 patiënten te rekruteren. Uitgaande van een sterftecijfer van 3,6% op basis van de auditgegevens van de eenheid, levert de steekproefgrootte een niet-inferioriteitsmarge van 6,6% op voor de veiligheidsmaatstaf van totale sterfte, uitgaande van geen verandering in sterfte, 80% power en 95% CI (eenzijdig). Eerdere gerandomiseerde onderzoeken naar het gebruik van een procalcitoninemetingsalgoritme om het antibioticagebruik in een reeks klinische settings te sturen, alsook een evaluatie van gezondheidstechnologie hebben geen aanwijzingen voor schade door deze interventie opgeleverd. Aangezien procalcitonine echter nog niet eerder is geëvalueerd in een algemene populatie van patiënten met acute pancreatitis, is het nuttig om een secundair veiligheidsresultaat op te nemen, waarbij mortaliteit de belangrijkste factor is. De keuze voor een non-inferioriteitsmarge van 6,6% is een pragmatische keuze op basis van de geschatte steekproefgrootte en het geschatte sterftecijfer van 3,6%.

Toestemmingsproces

Valide toestemming zal worden verkregen voor alle patiënten. De toestemmingsprocedures zullen worden geregeld door de voorschriften inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik (klinische proeven) (2004); bijlage 1, deel 5 en door de voorschriften inzake geneesmiddelen voor menselijk gebruik (klinische proeven), wijziging (nr. 2), 2006, nr. 2984 . Indien beschikbaar zal gebruik worden gemaakt van door de Trust aangewezen vertaaldiensten voor patiënten die geen Engels kunnen spreken of begrijpen (Additional files 1, 2, 3, 4, 5 and 6).

Informed consent for patients with capacity

Voor in aanmerking komende patiënten die geestelijk bekwaam zijn, zal een lid van het onderzoeksteam de eerste stap zetten en een mondeling overzicht geven van het onderzoek en wat deelname inhoudt. De patiënt zal een schriftelijk informatieblad krijgen en de gelegenheid krijgen vragen te stellen. Nadat hun vragen zijn beantwoord, zullen zij voldoende tijd krijgen om over deelname na te denken; als zij bereid zijn om aan de studie deel te nemen, zullen zij worden gevraagd om het toestemmingsformulier te ondertekenen.

Toestemmingsprocedures voor patiënten die niet wilsbekwaam zijn

Aangezien acute pancreatitis ernstig kan zijn, waardoor de cognitieve toestand van de patiënt wordt verstoord of sedatie nodig is om geavanceerde orgaanondersteuning op de intensive care mogelijk te maken, zullen sommige potentiële deelnemers niet in staat zijn om toestemming voor inschrijving te geven. Dergelijke patiënten kunnen toch voor dit onderzoek worden ingeschreven volgens de volgende procedures. Ten eerste zal een behandelend clinicus die geen deel uitmaakt van het studieteam, beoordelen of een potentiële deelnemer in staat is om toestemming te geven voor onderzoek. Als het gebrek aan bekwaamheid om toestemming te geven wordt bevestigd, dan kan geldige toestemming voor inschrijving worden verkregen van de wettelijke vertegenwoordiger van een patiënt. Idealiter is deze wettelijke vertegenwoordiger iemand die de patiënt kent en in staat is te beoordelen of de patiënt zou hebben ingestemd met deelname aan deze studie. Deze persoonlijke wettelijke vertegenwoordiger is gewoonlijk de naaste verwant of iemand met wie hij een belangrijke relatie heeft en die bereid is om namens de patiënt aan het toestemmingsproces deel te nemen. Als een persoonlijke wettelijke vertegenwoordiger niet beschikbaar is, dan kan de professionele wettelijke vertegenwoordiger van de patiënt in plaats daarvan toestemming geven. Dit zal een onafhankelijke behandelend arts zijn die geen deel uitmaakt van het onderzoeksteam. Wanneer een onderzoeker ook de behandelend arts is, zal een ander lid van het onderzoeksteam, dat niet verantwoordelijk is voor de klinische zorg voor die patiënt, worden gevraagd de eerste stappen te zetten en/of de deelnemers of hun wettelijke vertegenwoordiger om toestemming te vragen. Patiënten die voldoende hersteld zijn om de uitleg van het onderzoek te begrijpen, zal worden gevraagd zo spoedig mogelijk in te stemmen met de voortzetting van de onderzoeksprocedures of hun de mogelijkheid worden geboden zich terug te trekken. Indien de patiënt ervoor kiest zich terug te trekken uit de studieprocedures, zal hem om toestemming worden gevraagd voor het gebruik van zijn studiegerelateerde gegevens en voor het verzamelen en gebruiken van uitkomstgegevens. Voor alle deelnemers zullen schriftelijke toestemmingsformulieren worden ondertekend; hun naam zal worden ingevuld en persoonlijk worden gedateerd door de patiënt of door zijn wettelijke vertegenwoordiger en door de onderzoeker die het toestemmingsgesprek heeft gevoerd. Een kopie van het ondertekende en gedateerde toestemmingsformulier zal aan de patiënt en/of zijn wettelijke vertegenwoordiger worden verstrekt en een andere kopie zal in het medisch dossier van de patiënt worden gearchiveerd.

Terugtrekking van toestemming

Patiënten kunnen hun toestemming voor deelname op elk moment na inschrijving intrekken. Zij hoeven hiervoor geen reden op te geven en hun klinische zorg zal er niet door worden beïnvloed. Patiënten die zijn toegewezen aan de procalcitonine-arm zullen geen PCT-monitoring van antibioticagebruik blijven ondergaan na terugtrekking. Gegevens die tot het moment van terugtrekking zijn verstrekt, zullen worden bewaard voor gebruik in analyses.

Randomisatie

Randomisatie via internet zal worden verzorgd door de Clinical Trials Unit van de Universiteit van Edinburgh (https://www.ed.ac.uk/usher/edinburgh-clinical-trials). Toewijzing zal geschieden in een verhouding van 1:1 aan routine of algoritme-geleide zorg. De randomisatie zal worden gestratificeerd naar ernst van de ziekte (mild of matig ernstig/ernstig) en opnamepad (of de patiënt al dan niet zijn index (eerste) opname met acute pancreatitis heeft in de Manchester Royal Infirmary (direct) of is overgeplaatst vanuit een ander ziekenhuis (tertiaire overplaatsing)). Een willekeurige blokgrootte van 4, 6 of 8 zal worden toegepast op elk stratum. Patiënten die aan een van beide groepen worden toegewezen, zullen worden geïdentificeerd met een etiket in en op de voorkant van de dossiernota’s, met kopie-etiketten voor de afdelingsmappen.

Gegevensverzameling

Bij de gegevensverzameling zal gebruik worden gemaakt van een case report form (CRF) en zullen bronverifieerbare gegevens uit patiëntendossiers worden opgenomen, waaronder de bevindingen van de procalcitoninetest en de lijst van primaire en secundaire eindpunten. De CRF’s zullen worden geanonimiseerd en zullen geen individuele patiëntidentificeerbare informatie bevatten. Gegevens op patiëntniveau worden opgeslagen op basis van screening- en proeflognummers. Er worden gegevens geregistreerd over de tijdlijn van de episode, waaronder de tijd vanaf het begin van de symptomen tot de opname, de dagen in het basisziekenhuis voor tertiaire overplaatsingen en de tijd tussen de opname en de inschrijving. Patiënten die worden ontslagen en binnen 6 weken opnieuw worden opgenomen, zullen worden beschouwd als een heropname voor dezelfde episode van zorg en behandeling zal worden samengevat. Patiënten die opnieuw worden opgenomen, komen in dezelfde arm terecht als bij hun oorspronkelijke toewijzing. Heropname elders is een specifieke vraag die bij de follow-up wordt gesteld (doorgaans na 6 weken en 90 dagen). Van patiënten die worden ontslagen maar vervolgens binnen 6 weken elders worden opgenomen, worden de apothekerskaarten waar mogelijk nagekeken en wordt het antibioticagebruik samengevat. Het onderzoeksproces en de gegevensverzameling zijn zo opgezet dat zij zo min mogelijk belastend zijn voor de patiënten. Klinisch gezien zal de follow-up periode van 90 dagen de betrokkenheid van de patiënt bij het onderzoek voltooien.

Opslaan en overdragen van gegevens

Papieren kopieën van de CRF’s worden opgeslagen in een afgesloten kast in het kantoor van de Chief Investigator binnen de Manchester University Foundation Trust. Deze kopieën worden tot 12 maanden na afloop van het onderzoek bewaard en daarna vernietigd.

De gegevens worden gelijktijdig opgeslagen in een met een wachtwoord beveiligde databank, zodat de kwaliteit en de volledigheid van de gegevens voortdurend kunnen worden gecontroleerd. Deze gegevens worden opgeslagen op een beveiligde desktopcomputer in het kantoor van de hoofdonderzoeker.

De geanonimiseerde gegevensoverdracht voor analyse wordt uitsluitend elektronisch verzonden naar e-mailadressen van de NHS en de universiteit als geanonimiseerde, met een wachtwoord beveiligde gegevens.

Analyseplan

De klinische en economische analyse volgt de intention-to-treat principes, zoals prospectief gedetailleerd in een statistisch analyseplan. Eindpunten zullen worden beoordeeld met behulp van een geschikt algemeen lineair model, gecorrigeerd voor stratificatiefactoren; voor het primaire eindpunt zal een algemene lineaire regressie met logit-koppeling worden gebruikt. Ontbrekende waarden zullen worden aangepakt door meervoudige imputatie, nadat het mechanisme van ontbrekende waarden naar behoren is onderzocht, en in overeenstemming met goede praktijken. Kans onevenwichtigheden bij de basislijn en protocol adherentie zullen worden onderzocht binnen sensitiviteitsanalyses.

De proef zal bepalen of het gebruik van een procalcitonine algoritme het antibioticumgebruik vermindert tijdens acute pancreatitis. Momenteel bestaat er klinische onzekerheid over richtlijnen voor het verminderen van antibioticagebruik in deze patiëntengroep, aangezien dit berust op indirect bewijs. Daarom is gekozen voor een superioriteitsdesign, met een nulhypothese dat antibioticagebruik onveranderd is door gebruik van het algoritme.

Alle-cause mortaliteit in 90 dagen, heropname binnen 6 weken, adverse events (AEs) en ernstige adverse events (SAEs) zullen worden gerapporteerd en vergeleken tussen de twee groepen. De verblijfsduur in het ziekenhuis zal worden gerapporteerd en vergeleken met behulp van een geschikte methode (volgens de verdeling). Andere secundaire uitkomsten zullen worden gerapporteerd met behulp van geschikte samenvattende statistieken.

Het opschonen en analyseren van de gegevens zal worden verzorgd door de statisticus van de studie. Bij de analyse zullen de principes van intention-to-treat worden gevolgd, waarbij de patiënten zullen worden geanalyseerd volgens de randomisatie en ongeacht het feitelijke gebruik of de naleving van het algoritme. Alles zal in het werk worden gesteld om alle patiënten die aan het onderzoek deelnemen te behouden en te includeren. De gegevens zullen worden geanalyseerd met de laatste versie van STATA (StataCorp).

De economische analyse zal worden uitgevoerd vanuit het perspectief van de NHS, volgens soortgelijke principes en praktijken als bij de analyse van de klinische uitkomsten. De analyse van de kosten zal beperkt blijven tot de ziekenhuisactiviteiten, aangezien deze voornamelijk de kosten van de patiënt gedurende de periode van 90 dagen zullen bepalen. Een economische analyse binnen de proef zal gebruik maken van bootstrapped, aangepaste, bivariate regressiemodellering van kosten en voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren (QALY’s), gecorrigeerd voor uitgangsscores en stratificatievariabelen. De analyses zullen worden gepresenteerd als een incrementeel kosteneffectiviteitsvlak, als een kosteneffectiviteitsaanvaardbaarheidscurve en naar netto monetair voordeel. Er zal ook een analyse van de verwachte waarde van perfecte informatie (EVPI) worden verstrekt. Gezien het tijdsbestek van 6 weken zal discontering van toekomstige kosten en baten niet worden toegepast.

Data Monitoring Committee

Een onafhankelijk Data Monitoring Committee (DMC) zal werken volgens een DAMOCLES handvest dat vóór het begin van de proef wordt overeengekomen. Verwacht wordt dat het comité zal bestaan uit een onafhankelijke voorzitter, een statisticus en een patiëntenvertegenwoordiger. Het DMC zal zich buigen over de naleving van het protocol, de terugtrekking uit het onderzoek en de veiligheidsbewaking, en aanbevelingen doen voor de voortzetting van het onderzoek.

Het DMC zal voor het begin van het onderzoek en om de zes maanden bijeenkomen. Aanbevelingen voor voortzetting, wijziging of beëindiging van de studie worden in een vertrouwelijk rapport aan het Trial Steering Committee verstrekt.

Trial Steering Committee

Het Trial Steering Committee zal bestaan uit een onafhankelijke voorzitter en een onafhankelijk lid, samen met de hoofdonderzoeker, de proefcoördinator en de statisticus. De stuurgroep komt om de zes maanden bijeen.

Governanceregelingen

De opdrachtgever zorgt voor regelingen voor monitoring en toezicht die op de behoeften van de proef zijn afgestemd.

Melding van ongewenste voorvallen

Een ongewenst voorval wordt gedefinieerd als “een onwenselijke medische gebeurtenis die zich tijdens de uitvoering van de proef kan voordoen en die niet noodzakelijk een causaal verband heeft met de onderzochte interventie”. Een ongewenst voorval kan dus elk ongunstig en onbedoeld teken, symptoom of ziekte zijn dat in de tijd met de proef in verband wordt gebracht.

Alle ongewenste voorvallen worden beoordeeld op:

1. ernstigheid

2. causaliteit

3. verwachtheid

De onderzoeker brengt de hoofdonderzoeker op de hoogte van het ongewenste voorval. De hoofdonderzoeker bepaalt of het om een ongewenst voorval of een ernstig ongewenst voorval gaat. Alle ongewenste voorvallen worden geregistreerd in overeenstemming met de Europese Richtlijn 2001/20/EG en opgenomen in het case report form. Er zal jaarlijks een veiligheidsverslag worden ingediend bij het Comité voor gegevensbewaking. SAE’s zullen elk kwartaal per e-mail aan de Trust worden gemeld.

Regels voor stopzetting

De proef kan op elk moment tijdelijk of definitief worden stopgezet (na overleg met het DMC en de sponsor) als het volgende zich voordoet :

1. als er aanwijzingen zijn van wangedrag bij de proef, vastgesteld door het DMC of door de afdeling Onderzoek en Innovatie van MFT

2. als er aanwijzingen zijn van zinloosheid of als er aanwijzingen zijn dat het eindpunt veiligheid nietinferioriteitseindpunt niet wordt gehaald

3. als extern wetenschappelijk bewijs naar voren komt dat de bevindingen van deze proef achterhaald of irrelevant maakt

Tijdlijn van de studie

De studie is geopend op 26 juli 2018 en het is de bedoeling om gedurende 2 jaar te rekruteren, afhankelijk van een bevredigende voortgangsbeoordeling door het DMC en het TSC.