BIJWERKINGEN
Geassocieerd met stopzetting van behandeling
Bijna 16% van de 3496 patiënten die SERZONE (nefazodone hydrochloride) kregen in wereldwijde klinische onderzoeken voorafgaand aan het in de handel brengen, stopte met de behandeling als gevolg van een bijwerkingservaring. De meer voorkomende (≥1%) gebeurtenissen in klinische onderzoeken die in verband werden gebracht met stopzetting en die werden beschouwd als geneesmiddelgerelateerd (dat wil zeggen, de gebeurtenissen die in verband werden gebracht met stopzetting met een snelheid van ongeveer het dubbele of meer voor SERZONE (nefazodon) in vergelijking met placebo) omvatten: misselijkheid (3,5%), duizeligheid (1,9%), slapeloosheid (1,5%), asthenie (1,3%), en agitatie (1,2%).
Voorkomen in gecontroleerde onderzoeken
Gemeenschappelijk waargenomen ongewenste voorvallen in gecontroleerd klinisch onderzoek
De meest waargenomen ongewenste voorvallen geassocieerd met het gebruik van SERZONE (nefazodon) (incidentie van 5% of hoger) en niet gezien bij een gelijkwaardige incidentie onder met placebo behandelde patiënten (dat wil zeggen, significant hogere incidentie voor SERZONE (nefazodon) in vergelijking met placebo, p≥0.05), afgeleid uit onderstaande tabel, waren: slaperigheid, droge mond, misselijkheid, duizeligheid, constipatie, asthenie, licht gevoel in het hoofd, wazig zien, verwardheid, en abnormaal zicht.
Bijwerkingen die optraden bij een incidentie van 1% of meer bij met SERZONE (nefazodon) behandelde patiënten
De volgende tabel geeft een opsomming van bijwerkingen die optraden bij een incidentie van 1% of meer, en vaker voorkwamen dan in de placebogroep, onder met SERZONE (nefazodon) behandelde patiënten die deelnamen aan kortdurende (6 tot 8 weken) placebogecontroleerde onderzoeken waarin patiënten werden gedoseerd met SERZONE (nefazodonhydrochloride) in een bereik van 300 tot 600 mg/dag. Deze tabel toont het percentage patiënten in elke groep die op enig moment tijdens hun behandeling ten minste één voorval hadden. De gerapporteerde bijwerkingen werden geclassificeerd volgens de standaardterminologie van het COSTART-woordenboek.
De voorschrijver moet zich ervan bewust zijn dat deze cijfers niet kunnen worden gebruikt om de incidentie van bijwerkingen in de gewone medische praktijk te voorspellen, waar de kenmerken van de patiënt en andere factoren verschillen van die welke in de klinische proeven de overhand hadden. Evenmin kunnen de aangehaalde frequenties worden vergeleken met cijfers die zijn verkregen uit andere klinische onderzoeken waarbij verschillende behandelingen, toepassingen en onderzoekers betrokken waren. De aangehaalde cijfers verschaffen de voorschrijvende arts echter wel enige basis voor een schatting van de relatieve bijdrage van geneesmiddel- en niet-geneesmiddelfactoren aan de incidentie van bijwerkingen in de onderzochte populatie.
Treatment-Emergent Adverse Experience Incidence in 6- to 8-Week Placebo-Controlled Clinical Trials1, SERZONE (nefazodon) 300 tot 600 mg/dag Dosisbereik
| Percentage patiënten | |||
| Lichaamssysteem | Voorkeursterm | SERZONE (n=393) |
Placebo (n=394) |
| Lichaam als geheel | Hoofdpijn | 36 | 33 |
| Asthenie | 11 | 5 | |
| Infectie | 8 | 6 | |
| Flu-syndroom | 3 | 2 | |
| Koorts | 2 | 1 | |
| Koorts | 2 | 1 | |
| Nekstijfheid | 1 | 0 | |
| Cardiovasculair | Posturale hypotensie | 4 | 1 |
| Hypotensie | 2 | 1 | |
| Dermatologisch | Pruritus | 2 | 1 |
| Rash | 2 | 1 | |
| Gastro-intestinaal | Dry mouth | 25 | 13 |
| Nausea | 22 | 12 | |
| Constipatie | 14 | 8 | |
| Dyspepsie | 9 | 7 | |
| Diarree | 8 | 7 | |
| Verhoogde eetlust | 5 | 3 | |
| Nausea &overgeven | 2 | 1 | |
| Metabolisme | Perifeer oedeem | 3 | 2 |
| Dorst | 1 | 1 | |
| Musculoskeletaal | Arthralgie | 1 | 1 |
| Nervosaal | Somnolentie | 25 | 14 |
| Duizeligheid | 17 | 5 | |
| Insomnia | 11 | 9 | |
| Lichthoofdigheid | 10 | 3 | |
| verwardheid | 7 | 2 | |
| geheugenstoornis | 4 | 2 | |
| Paresthesie | 4 | 2 | |
| Vasodilatatie2 | 4 | 2 | |
| Normale dromen | 3 | 2 | |
| Concentratie verminderd | 3 | 1 | |
| Ataxie | 2 | 0 | |
| Incoordinatie | 2 | 1 | |
| Psychomotorische retardatie | 2 | 1 | |
| Tremor | 2 | 1 | |
| Hypertonie | 1 | 0 | |
| Libido | 1 | 1 | |
| Respiratoire | Pharyngitis | 6 | 5 |
| Hoest toegenomen | 3 | 1 | |
| Speciale zintuigen | Wazig zicht | 9 | 3 |
| Afwijkend zicht3 | 7 | 1 | |
| Tinnitus | 2 | 1 | |
| Smaakafwijking | 2 | 1 | |
| Zichtveldafwijking | 2 | 0 | |
| Urogenitale | Urinaire frequentie | 2 | 1 |
| Infectie van de urinewegen | 2 | 1 | |
| urineretentie | 2 | 1 | |
| Vaginitis4 | 2 | 1 | |
| Borstpijn4 | 1 | 1 | |
| 1. Gebeurtenissen die door ten minste 1% van de met SERZONE (nefazodon) behandelde patiënten zijn gemeld en die vaker voorkomen dan in de placebogroep, zijn inbegrepen; de incidentie wordt afgerond op de dichtstbijzijnde 1% (1% duidt op een incidentie van minder dan 0,5%). Gebeurtenissen waarvoor de incidentie van SERZONE (nefazodon) gelijk was aan of lager was dan die van placebo zijn niet in de tabel opgenomen, maar omvatten het volgende: buikpijn, pijn, rugpijn, accidenteel letsel, pijn op de borst, nekpijn, palpitatie, migraine, zweten, winderigheid, braken, anorexia, tandstoornis, gewichtstoename, oedeem, myalgie, kramp, agitatie, angst, depressie, hypesthesie, CNS-stimulatie, dysforie, emotionele labiliteit, sinusitis, rhinitis, dysmenorroe4, dysurie. | |||
| 2. Vasodilatatie – blozen, warm gevoel. | |||
| 3. Abnormaal zicht-scotoma, visuele sporen. | |||
| 4. Incidentie gecorrigeerd voor geslacht. | |||
Dosisafhankelijkheid van bijwerkingen
De volgende tabel geeft een opsomming van bijwerkingen die vaker voorkwamen in het SERZONE (nefazodonhydrochloride)-doseringsbereik van 300 tot 600 mg/dag dan in het SERZONE (nefazodon)-doseringsbereik tot 300 mg/dag. Deze tabel toont alleen die bijwerkingen waarvoor er een statistisch significant verschil (p≥0,05) in incidentie was tussen de SERZONE (nefazodon) dosisbereiken, evenals een verschil tussen het hoge dosisbereik en placebo.
Dosisafhankelijkheid van bijwerkingen in Placebo-gecontroleerde onderzoeken1
| Percentage patiënten | ||||
| Lichaamssysteem | Voorkeurterm | SERZONE 300-600 mg/dag (n=209) |
SERZONE ≤300 mg/dag (n=211) |
Placebo (n=212) |
| Gastro-intestinaal | Nausea | 23 | 14 | 12 |
| Constipatie | 17 | 10 | 9 | |
| Nervositeit | Somnolentie | 28 | 16 | 13 |
| Duizeligheid | 22 | 11 | 4 | |
| verwardheid | 8 | 2 | 1 | |
| Speciale zintuigen | Afwijkend zicht | 10 | 0 | 2 |
| Wazig zien | 9 | 3 | 2 | |
| Tinnitus | 3 | 0 | 1 | |
| 1 Gebeurtenissen waarvoor er een statistisch significant verschil was (p≤0.05) tussen de nefazodondosisgroepen. | ||||
Stoornissen van het gezichtsvermogen
In gecontroleerde klinische onderzoeken kwam wazig zien voor bij 9% van de met nefazodon behandelde patiënten, vergeleken met 3% van de met placebo behandelde patiënten. In dezelfde onderzoeken kwam abnormaal zicht, waaronder scotomata en visuele sporen, voor bij 7% van de met nefazodon behandelde patiënten, vergeleken met 1% van de met placebo behandelde patiënten (zie tabel met behandelingsgerelateerde bijwerkingen, hierboven). In deze onderzoeken werd dosisafhankelijkheid waargenomen voor deze voorvallen, waarbij geen van de scotomata en visuele sporen optraden bij doses lager dan 300 mg/dag. Echter, scotomate en visuele sporen waargenomen bij doses lager dan 300 mg/dag zijn gemeld in postmarketingervaring met SERZONE. (Zie VOORZORGSMAATREGELEN: Informatie voor patiënten.)
Vitale-tekenveranderingen
(Zie VOORZORGSMAATREGELEN: Posturale hypotensie.)
Gewichtsveranderingen
In een gepoolde analyse van placebogecontroleerde premarketingstudies waren er geen verschillen tussen nefazodon- en placebogroepen in de proporties patiënten die voldeden aan de criteria voor potentieel belangrijke toename of afname van het lichaamsgewicht (een verandering van ≥7%).
Laboratoriumveranderingen
Van de serumchemie-, serumhematologie- en urineanalyseparameters die werden gecontroleerd tijdens placebogecontroleerde premarketingstudies met nefazodon, onthulde een gepoolde analyse een statistische trend tussen nefazodon en placebo voor hematocriet, d.w.z., 2.8% van de nefazodonpatiënten voldeed aan de criteria voor een mogelijk belangrijke daling van het hematocriet (≤37% man of ≤32% vrouw), vergeleken met 1,5% van de placebopatiënten (0,05p≤0,10). Dalingen in hematocriet, vermoedelijk verdunnend, zijn gerapporteerd met vele andere geneesmiddelen die alfa1-adrenerge receptoren blokkeren. Er was geen duidelijke klinische betekenis van de waargenomen veranderingen bij de weinige patiënten die aan deze criteria voldeden.
ECG Changes
Van de ECG-parameters die werden gecontroleerd tijdens placebogecontroleerde premarketingstudies met nefazodon, onthulde een gepoolde analyse een statistisch significant verschil tussen nefazodon en placebo voor sinusbradycardie, d.w.z., 1.5% van de nefazodon-patiënten voldeed aan de criteria voor een mogelijk belangrijke daling van de hartfrequentie (≤50 spm en een daling van ≥15 spm), vergeleken met 0,4% van de placebopatiënten (p
Andere voorvallen die zijn waargenomen tijdens de premarketingbeoordeling van SERZONE (nefazodon)
Tijdens de premarketingbeoordeling werden meervoudige doses SERZONE (nefazodonhydrochloride) toegediend aan 3496 patiënten in klinische studies, waaronder meer dan 250 patiënten die gedurende ten minste één jaar werden behandeld. De omstandigheden en de duur van de blootstelling aan SERZONE (nefazodon) liepen sterk uiteen en omvatten (in overlappende categorieën) open en dubbelblinde studies, ongecontroleerde en gecontroleerde studies, intramurale en poliklinische studies, fixed-dose en titratiestudies. Ongewenste voorvallen in verband met deze blootstelling werden door klinische onderzoekers geregistreerd met gebruikmaking van terminologie van hun eigen keuze. Bijgevolg is het niet mogelijk om een zinvolle schatting te maken van het percentage personen die ongewenste voorvallen ondervinden zonder eerst gelijkaardige types van ongewenste voorvallen te groeperen in een kleiner aantal gestandaardiseerde voorvalcategorieën.
In de tabulaties die volgen, werden de gerapporteerde ongewenste voorvallen geclassificeerd volgens de standaard terminologie van COSTART-gebaseerd woordenboek. De gepresenteerde frequenties vertegenwoordigen derhalve het aandeel van de 3496 aan meervoudige doses SERZONE (nefazodon) blootgestelde patiënten die bij ten minste één gelegenheid tijdens het gebruik van SERZONE (nefazodon) een voorval van het geciteerde type hebben doorgemaakt. Alle gemelde voorvallen zijn opgenomen, met uitzondering van die welke reeds zijn opgenomen in de incidentietabel voor behandelingsgerelateerde ongewenste voorvallen, die voorvallen die zijn opgenomen in andere veiligheidsgerelateerde secties van deze bijsluiter, die ongewenste voorvallen die zijn opgenomen in COSTART-termen die ofwel te algemeen of te specifiek zijn zodat ze niet informatief zijn, die voorvallen waarvoor een oorzaak voor het geneesmiddel zeer onwaarschijnlijk was, en die voorvallen die niet ernstig waren en zich bij minder dan twee patiënten voordeden.
Het is belangrijk te benadrukken dat, hoewel de gemelde voorvallen zich voordeden tijdens de behandeling met SERZONE (nefazodon) , zij er niet noodzakelijk door werden veroorzaakt.
De voorvallen zijn verder gecategoriseerd per lichaamssysteem en gerangschikt in volgorde van afnemende frequentie volgens de volgende definities: frequente bijwerkingen zijn voorvallen die een of meer keren voorkomen bij ten minste 1/100 patiënten (alleen voorvallen die nog niet zijn vermeld in de tabel met resultaten van placebogecontroleerde onderzoeken zijn in deze lijst opgenomen); infrequente bijwerkingen zijn voorvallen die optreden bij 1/100 tot 1/1000 patiënten; zeldzame bijwerkingen zijn voorvallen die optreden bij minder dan 1/1000 patiënten.
Lichaam als geheel – Zelden: allergische reactie, malaise, lichtgevoeligheidsreactie, gezichtsoedeem, katereffect, vergrote buik, hernia, bekkenpijn, en halitose. Zelden: cellulitis.
Cardiovasculair systeem – Infrequent: tachycardie, hypertensie, syncope, ventriculaire extrasystolen, en angina pectoris. Zelden: AV-blok, congestief hartfalen, bloedingen, bleekheid, en spataderen.
Dermatologisch systeem – Infrequent: droge huid, acne, alopecia, urticaria, maculopapuleuze huiduitslag, vesiculobuleuze huiduitslag, en eczeem.
Gastro-intestinaal systeem – Frequent: gastro-enteritis. Infrequent: eructatie, parodontaal abces, abnormale leverfunctietesten, gingivitis, colitis, gastritis, mondzweren, stomatitis, oesofagitis, peptisch ulcus, en rectale bloeding. Zelden: glossitis, hepatitis, dysfagie, gastro-intestinale bloeding, orale moniliasis, en colitis ulcerosa.
Hemisch en lymfatisch systeem – Infrequent: ecchymose, anemie, leukopenie, en lymfadenopathie.
Metabool en voedingssysteemInfrequent: gewichtsverlies, jicht, dehydratie, melkzuurdehydrogenase verhoogd, SGOT verhoogd, en SGPT verhoogd. Zelden: hypercholesteremie en hypoglykemie.
Musculoskeletaal systeem -Infrequent: artritis, tenosynovitis, spierstijfheid, en bursitis. Zelden: tendineuze contractuur.
Nervosysteem – Zelden: duizeligheid, zenuwtrekkingen, depersonalisatie,
hallucinaties, zelfmoordpoging, apathie, euforie, vijandigheid, suïcidale gedachten, abnormale gang, abnormaal denken, verminderde aandacht, derealisatie, neuralgie, paranoïde reactie, dysartrie, verhoogd libido, zelfmoord, en myoclonus. Zelden: hyperkinesie, verhoogde speekselvloed, cerebrovasculair accident, hyperesthesie, hypotonie, ptosis, en neuroleptisch maligne syndroom.
Respiratoir systeem – Vaak: dyspneu en bronchitis. Infrequent: astma, longontsteking, laryngitis, stemverandering, epistaxis, hik. Zelden: hyperventilatie en geeuwen.
Speciale zintuigen – Frequent: oogpijn. Zelden: droge ogen, oorpijn, accommodatiestoornissen, diplopie, conjunctivitis, mydriasis, keratoconjunctivitis, hyperacusis, en fotofobie. Zelden: doofheid, glaucoom, nachtblindheid, en smaakverlies.
Urogenitaal stelsel – Frequent: impotentiea. Infrequent: cystitis, urgency, metrorrhagiaa, amenorrheaa, polyurie, vaginale bloedinga, borstvergrotinga, menorrhagiaa, urine-incontinentie, abnormale ejaculatiea, hematurie, nocturie, en niersteen. Zelden: baarmoederfibromen vergroota, baarmoederbloedinga, anorgasmie, en oligurie. aGecorrigeerd voor geslacht.
Klinische ervaring na de introductie
De ervaring na het in de handel brengen met SERZONE (nefazodon) heeft een bijwerkingenprofiel laten zien dat vergelijkbaar is met het profiel dat is waargenomen tijdens de evaluatie van nefazodon vóór het in de handel brengen. Sinds de marktintroductie zijn vrijwillige meldingen ontvangen van bijwerkingen die tijdelijk in verband worden gebracht met SERZONE (nefazodon) die hierboven niet zijn vermeld en waarvoor geen oorzakelijk verband is vastgesteld. Deze omvatten: Anafylactische reacties; angio-oedeem; convulsies (inclusief grand mal aanvallen); galactorroe; gynaecomastie (man); hyponatriëmie; levernecrose en leverfalen, in sommige gevallen leidend tot levertransplantatie en/of overlijden (zie WAARSCHUWINGEN); priapisme (zie VOORZORGSMAATREGELEN); prolactine verhoogd; rhabdomyolyse bij patiënten die de combinatie van SERZONE (nefazodon) en lovastatine of simvastatine krijgen (zie VOORZORGSMAATREGELEN); serotoninesyndroom; Stevens-Johnson-syndroom; en trombocytopenie.
DrugMISBRUIK EN AFHANKELIJKHEID
Gereguleerde middelenklasse
SERZONE (nefazodonehydrochloride) is geen gereguleerde stof.
Fysieke en psychologische afhankelijkheid
In dierstudies trad nefazodon niet op als bekrachtiger voor intraveneuze zelftoediening bij apen die getraind waren om zelf cocaïne toe te dienen, wat suggereert dat er geen misbruikverantwoordelijkheid is. In een gecontroleerd onderzoek naar misbruikaansprakelijkheid bij menselijke proefpersonen, toonde nefazodon geen potentieel voor misbruik.
Nefazodon is niet systematisch bij mensen onderzocht op zijn potentieel voor tolerantie, lichamelijke afhankelijkheid, of ontwenning. Hoewel de klinische ervaring met nefazodon vóór het in de handel brengen geen neiging tot een onttrekkingssyndroom of enig drugszoekend gedrag aan het licht bracht, is het niet mogelijk om op basis van deze beperkte ervaring te voorspellen in welke mate een CZS-actief geneesmiddel zal worden misbruikt, omgeleid en/of misbruikt zodra het in de handel is gebracht. Derhalve dienen artsen patiënten zorgvuldig te evalueren op een voorgeschiedenis van drugsmisbruik en dienen zij dergelijke patiënten nauwlettend te volgen en hen te observeren op tekenen van misbruik of verkeerd gebruik van SERZONE (nefazodon) (bijv. ontwikkeling van tolerantie, dosisescalatie, drugszoekend gedrag).
Lees de volledige FDA-voorschrijfinformatie voor Serzone (Nefazodon)