Wayans, de negende van tien broers en zussen, werd geboren in New York City, New York, als zoon van Elvira Alethia (Green), een huisvrouw en maatschappelijk werkster, en Howell Stouten Wayans, een supermarktmanager. Zijn familie waren ooit Jehova’s Getuigen. Wayans groeide op in de Fulton Houses in de Manhattan wijk Chelsea en is in 1989 afgestudeerd aan de Bayard Rustin High School for the Humanities.

Op Fox’s In Living Color, begon hij als DJ SW-1 en werd later een hoofdrolspeler, werkend met de broers Dwayne, Keenen (de bedenker van de show), Damon, Marlon en zus Kim.

Samen met Marlon maakte Shawn Wayans de sitcom The Wayans Bros. (The WB, 1995-99) en speelde hij mee in de film Don’t Be a Menace to South Central While Drinking Your Juice in the Hood (1996), waarin Keenen ook meespeelde. Wayans was te gast in afleveringen van MacGyver en Hangin’ with Mr. Cooper en verzorgde de stem van Toof in de tekenfilmserie Waynehead (gebaseerd op de echte jeugdervaringen van broer Damon).

Na een bijrol in het bende drama New Blood (1999) steeg Wayans’ filmgeluk dramatisch toen hij samen met zijn broer Marlon speelde in een hitfilm geregisseerd door hun oudere broer Keenen: Scary Movie (1999-2000), een komische satire (die hij ook mede schreef) op de toenmalige trend van horrorfilms zoals Scream.

Wayans speelde de schijnbaar gesloten Ray Wilkins, een rol die hij herhaalde voor het eveneens populaire vervolg Scary Movie 2 uit 2001. Tot op heden heeft Wayans geen enkele betrokkenheid gehad bij latere sequels.

Hij hield het familiale team intact toen hij en Marlon de hoofdrol speelden in de door Keenen geregisseerde komedie White Chicks (2004), waarin hij een paar FBI-agenten speelt die gedwongen worden zich te vermommen als verwende blanke blonde erfgenamen. Shawn kreeg ook een deel van het verhaal en screenplay krediet op de film. Wayans werkte opnieuw samen met Marlon en Keenen voor de komedie Little Man (2006), waarin Wayans meespeelde, meeschreef en meeproduceerde.