Discontinuering van langdurige nucleoside/nucleotide antivirale behandeling voor hepatitis B kan sommige mensen in staat stellen om te genezen, zo bleek vorige week uit een tweetal presentaties op het 2020 Digital International Liver Congress. Dit kan gebeuren omdat de opflakkeringen van virale replicatie en ontsteking die kunnen optreden wanneer de geneesmiddelen worden gestopt, een duurzame immuuncontrole van het virus induceert.

Nucleoside/nucleotide-analogen zoals tenofovir disoproxil fumaraat (TDF; Viread), tenofovir alafenamide (TAF; Vemlidy) en entecavir (Baraclude) kunnen de replicatie van het hepatitis B-virus (HBV) tijdens de behandeling onderdrukt houden, maar zij leiden zelden tot acure. Zeer weinig mensen ervaren verlies van hepatitis B-antigeen (HBsAg) of seroconversie van hepatitis B-antilichamen bij gebruik van antivirale middelen alleen, en richtlijnen bevelen behandeling voor onbepaalde tijd aan.

Prof. Florian van Bömmel van het Universitair Ziekenhuis Leipzig in Duitsland en collega’s evalueerden het effect van nucleoside/nucleotidediscontinuering in de Stop-NUC trial.

De studie omvatte 158 mensen methepatitis B ‘e’-antigeen (HBeAg)-negatieve chronische HBV-infectie die gedurende ten minste vier jaar onderdrukking van de viralload onder 1000 IE/ml hadden terwijl ze TDF, entecavir, lamivudine (Epivir) oftelbivudine (Sebivo) innamen. Iets meer dan 60% waren mannen, ongeveer 80% was blank en de mediane leeftijd was 52 jaar.

Bij het begin van de studie hadden zij normale ALT-lever enzymen en geen van hen had nog gevorderde fibrose of cirrose.Mensen met leverkanker, mensen met HIV, hepatitis C of hepatitis Dco-infectie en mensen die veel dronken werden uitgesloten.

Deelnemers werden willekeurig toegewezen om ofwel te stoppen met antivirale behandeling ofwel door te gaan met antivirale behandeling. De follow-up duurde 96 weken

Tijdens de follow-up kregen alle patiënten die stopten met antivirale middelen te maken met een opflakkering van de virale belasting, waarbij het HBV-DNA meer dan 20 IE/ml bedroeg. In sommige gevallen waren deze echter van voorbijgaande aard en onderdrukten de patiënten het virus weer zonder de medicijnen. Na 96 weken had 18% van de deelnemers die stopten met antivirale middelen virusonderdrukking.

Heropleving van virale replicatie werd geassocieerd met stijgende ALT-spiegels, een indicator van ontsteking. ALT-opflakkeringen werden waargenomen bij ongeveer een derde van de mensen die stopten met antivirale middelen, maar in de meeste gevallen normaliseerde ALT zich zelfs zonder behandeling. Na 96 weken had 77% van de mensen die stopten met antivirale middelen ALT-spiegels binnen het normale bereik. De onderzoekers stelden vast dat 41% van degenen die de behandeling staakten in ‘aanhoudende remissie’ waren, gedefinieerd als HBV DNA lager dan 2000 IU/ml en normale ALT.

Niemand die de behandeling staakte ondervond ernstige bijwerkingen die verband hielden met het staken van de behandeling met nucleosiden/nucleotiden, meldde van Bömmel.

Acht mensen (10%) die stopten met antivirale middelen – maar geen van degenen die in behandeling bleven – ervoeren HBsAg-verlies in week 96. Dit gebeurde vaker bij degenen met lage HBsAg-spiegels (minder dan 1000 IU/ml) op baseline: 28% van deze personen ervoeren HBsAg-verlies.

HBsAg-verlies trad op gedurende de gehele follow-up periode, waarbij sommige mensen een steile daling vertoonden kort na het stoppen van de behandeling en anderen een langzame, gestage daling, aldus van Bömmel. De auteurs van de studie vermeldden in hun samenvatting (maar niet in de presentatie) dat zes mensen (8%) seroconversie bereikten, wat als een hogere lat wordt beschouwd om te bereiken.

Elf mensen (14%) herstartten de behandeling vanwege ernstige of aanhoudende leverenzymelevatie, hoge virale belasting of de beslissing van hun arts. Maar tweederde (68%) had geen indicatie voor behandeling volgens de huidige EASL-aanbevelingen.

“Deze eerste grootschalige gerandomiseerde studie toont het potentieel aan van het staken van langdurige behandeling voor de inductie van duurzame controle en functionele genezing bij patiënten met HBeAg chronische hepatitis B,” concludeerden de onderzoekers.

Een andere studie door Dr. Samuel Hall van het St Vincent’s Hospital in Melbourne en collega’s keek ook naar veranderingen in HBsAg-niveaus na het staken van de behandeling met nucleosiden/nucleotiden in een voornamelijk Aziatische maar verder vergelijkbare populatie.

DeNA-STOP-studie omvatte mensen met virale suppressie gedurende ten minste 18 maanden. De meesten gebruikten TDF of entecavir. Deze studie zal ook 96 weken worden voortgezet; Hall presenteerde tussentijdse resultaten voor 107 mensen die tot en met week 48 werden gevolgd.

Heret bleek dat bij iedereen die stopte met de behandeling, virale reactivatie optrad. Verder zag 42% hun ALT stijgen tot meer dan tweemaal de bovengrens van normaal en 21% had pieken tot meer dan 10 maal de bovengrens. Zowel virale recidive als ALT-opflakkeringen traden eerder op bij mensen die stopten met TDF in vergelijking met degenen die stopten metentecavir.

Vijf mensen (5%) ervoeren HBsAg-verlies. Ook dit kwam vaker voor bij mensen met lagere HBsAg-spiegels bij aanvang.

Hallbeschreef twee patronen: “goede opflakkeringen’ (gezien bij vijf patiënten), waarbij het HBV-DNA en de ALT snel steil maar kort stegen en de HBsAg-spiegels sterk daalden, en ‘slechte opflakkeringen’ (gezien bij 21 patiënten), waarbij de viral load minder sterk toenam, de ALT bleef stijgen of terugkwam en de HBsAg-spiegels nauwelijks daalden.

Twaalf mensen (11%) herstartten de behandeling vanwege een verhoogde viral load en ALT. Maar een meerderheid voldeed niet aan de traditionele startcriteria na 48 weken van behandeling, waarbij 41% HBV-DNA onder 2000 IU/ml had en 72% bijna-normale ALT.

“The data to date support a place for treatment withdrawal in selected patients onlong-term therapy,” concludeerden de onderzoekers.

VanBömmel waarschuwde dat ALT-opflakkeringen zelfs gedurende het tweede jaar na het stoppen van antivirale middelen voorkwamen, zodat controle op lange termijn noodzakelijk is.