De incidentie van klinische depressie is hoog, en treft maar liefst 4,3% van de inwoners van China.1 Antidepressieve monotherapieën zijn bij veel patiënten ineffectief.2 Bovendien ondervindt ongeveer een derde van de patiënten met een depressieve stoornis geen bevredigende verbetering met hun behandelingen, en wordt hun diagnose daarom gewijzigd in behandelingsresistente depressie (TRD).2 De diagnose TRD wordt gesteld bij patiënten die, ondanks een passende behandeling (zowel qua dosis als qua tijdsverloop) met ten minste twee verschillende antidepressiva, geen duidelijke verbetering vertonen, zoals blijkt uit een vermindering van de Hamilton Rating Scale for Depression-17 item (Ham-D-17) score met minder dan 50%.3,4

Vorige studies hebben de therapeutische mogelijkheden voor TRD onderzocht, waaronder augmentatietherapieën.4-6 Er zijn goede resultaten gerapporteerd voor de combinatie van lithium met klassieke antidepressiva, evenals voor de combinatie van triiodothyronine met buspiron.7 Ook is gesuggereerd dat atypische antipsychotica (AAP’s), zoals olanzapine, kunnen worden gebruikt als een synergist met fluoxetinetherapie.8

Depressie wordt beschouwd als een neuromodulatoire stoornis waarbij de noradrenaline (NE) en serotonine (5-HT) systemen betrokken zijn; sommige studies hebben ook dopamine transmissie in het limbisch systeem betrokken bij depressie.9 Venlafaxine is een dubbele NE en 5-HT heropname remmer die is aanbevolen voor bipolaire depressie door de U.S. Food and Drug Administration. Venlafaxine is eerder nuttig gebleken voor het verbeteren van emotionele en cognitieve symptomen9 en was een effectieve behandeling voor depressie.2,10 Er is gesuggereerd dat AAP’s die 5-HT2 receptoren antagoniseren de antidepressieve effecten van serotonine heropname remmers zouden kunnen versterken.9 Daarom stelden wij de hypothese voorop dat quetiapine, dat 5-HT2 en dopaminerge receptoren van type 1 en 3 en histaminerge receptoren van type 1 antagoniseert, de therapeutische werkzaamheid van venlafaxine zou kunnen versterken door de synaptische 5-HT en DA niveaus te verhogen. In de huidige studie werd onderzocht of de werkzaamheid van venlafaxine bij de behandeling van TRD kon worden verbeterd door het te combineren met quetiapine.

Materialen en methoden

Clinische gegevens

Een cohort van 95 patiënten (46 mannen, 49 vrouwen) met TRD werd tussen januari 2009 en juni 2011 in deze studie opgenomen. De patiënten werden willekeurig verdeeld in een experimentele (N=49; 24 mannen, 25 vrouwen) en een controlegroep (N=46; 22 mannen, 24 vrouwen) door middel van muntwerpen. De controlegroep varieerde in leeftijd van 23 tot 66 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 42,6 (SD: 5,4) jaar, en de experimentele groep varieerde in leeftijd van 21 tot 63 jaar, met een gemiddelde leeftijd van 41,8 (SD: 5,9) jaar. De studie werd goedgekeurd door onze plaatselijke ethische commissie. Schriftelijke toestemming werd verkregen van alle patiënten wanneer zij zich inschreven voor de studie.

De inclusiecriteria waren een diagnose van TRD en geen eerder gebruik van venlafaxine of quetiapine. De diagnose TRD werd geaccepteerd wanneer werd voldaan aan de CCMD-3 en DSM-IV diagnostische criteria voor depressieve episoden; de Ham-D-17 score van de patiënt was ≥20; en de patiënt had geen Ham-D-17 score reductie van ten minste 50% bereikt met eerdere antidepressieve behandelingen (ten minste twee verschillende antidepressieve therapieën met een klinisch passende dosering en tijdsverloop).

Behandeling

Na een washout-fase van 1 week begonnen de patiënten aan een 8 weken durende behandelingsperiode in overeenstemming met hun groepstoewijzing. Gedurende de eerste 4 dagen kregen alle proefpersonen uitsluitend venlafaxine hydrochloride, met verlengde afgifte, 75 mg capsules (Yi-Nuo-Si, van Pfizer). Vanaf de 5e dag kregen de patiënten in de experimentele groep ook quetiapine (Si-Rui-Kang, van AstraZeneca, 200 mg per capsule) in een dosis van 100 mg/dag. De dosis quetiapine werd vervolgens elke 3 dagen verhoogd met 50-100 mg/dag. De uiteindelijke dosis quetiapine was 200-400 mg/dag, met een gemiddelde dosis van 324,42 (SD: 56,35) mg. Tegelijkertijd werd vanaf de 7e dag de venlafaxinedosis voor beide groepen verhoogd tot 225 mg/dag en aangepast aan de respons van de patiënt op de medicatie(s).

Evaluatie

De Ham-D-17 en Hamilton Anxiety Scale (Ham-A) werden 1 dag voor de behandelingsperiode en tweewekelijks daarna tijdens de behandelingsperiode toegediend. De Treatment-Emergent Symptom Scale (TESS) werd ook tweewekelijks afgenomen tijdens de behandelingsperiode. Een Ham-D-17 score <7: genezing; een reductie van meer dan 50% suggereerde werkzaamheid; meer dan 25% suggereerde vooruitgang/verbetering; en minder dan 25% verandering suggereerde een niet-functioneel effect. De Ham-A en TESS scores werden gebruikt als geassocieerde indices. De bloeddruk, het lichaamsgewicht, het volledige bloedbeeld, het volledige biochemische bloedbeeld, het prolactinegehalte in het plasma en het elektrocardiogram van de patiënten werden beoordeeld aan het begin van de studie en 2 weken na het begin van de behandeling.

Statistische analyse

Alle gegevens werden weergegeven als gemiddelden (standaarddeviaties ) en geanalyseerd met SPSS 12.0 software (Chicago, IL, U.S.). χ2 en t-tests werden toegepast, en α <0.05 werd in alle gevallen als statistisch significant beschouwd.

Resultaten

Doseringen

In de experimentele groep hadden 12 patiënten een uiteindelijke venlafaxinedosis van 150 mg/dag, en 37 patiënten hadden een uiteindelijke venlafaxinedosis van 225 mg/dag (gemiddelde: 206,63 mg/dag). In de controlegroep hadden 10 patiënten een uiteindelijke venlafaxinedosis van 150 mg/dag, en 36 patiënten een uiteindelijke venlafaxinedosis van 225 mg/dag (gemiddelde: 208,70 mg/dag). De venlafaxinedosering verschilde niet significant tussen de twee groepen (t=0,314; NS). De venlafaxinedosering correleerde niet met de Ham-D-17 scores van de patiënten.

Treatment Efficacy

De effectiviteitsgegevens voor de combinatietherapie en de monotherapie staan vermeld in tabel 1. Aan het einde van de 8 weken durende experimentele periode vertoonde het effectieve percentage in de experimentele, gecombineerde-therapiegroep een significant hoger percentage (87,6%; 43/49 gevallen) dan in de controlegroep, monotherapiegroep (69,57%; 32/46 gevallen; χ2=4,723; p <0,05).

De Ham-D-17- en Ham-A-scores verbeterden gestaag (daalden) gedurende de behandelingsperiode voor beide groepen (tabel 2). De Ham-D-17 en Ham-A scores verschilden niet tussen de groepen bij de eerste beoordeling vóór de behandeling. Bij alle tweewekelijkse beoordelingen daarna had de experimentele, gecombineerde behandelingsgroep lagere Ham-D-17 en Ham-A scores dan de controlegroep, monotherapiegroep (alle p <0,01).

Secundaire geneesmiddeleneffecten (bijwerkingen)

Zoals blijkt uit tabel 3, vertoonde de experimentele groep een hogere incidentie van overmatige sedatie en gewichtstoename, en een lagere incidentie van slapeloosheid, in vergelijking met de controlegroep, zoals bepaald door de TESS. Andere bijwerkingen traden in gelijke mate op in de twee groepen. Het totale percentage bijwerkingen verschilde niet significant tussen de twee groepen (tabel 3).

Discussie

In de huidige studie hebben we een significant betere effectiviteit waargenomen bij patiënten die een gecombineerde behandeling met venlafaxine en quetiapine kregen dan bij controlepatiënten die alleen venlafaxine kregen gedurende een studieperiode van 8 weken. Patiënten vielen niet uit de studie, ondanks de aanwezigheid van enkele bijwerkingen (zoals aangegeven door TESS beoordelingen), wat aangeeft dat beide behandelingsregimes goed werden verdragen.

Deze bevindingen ondersteunen het idee dat de toevoeging van een AAP, zoals quetiapine, de werkzaamheid van antidepressivumtherapie bij patiënten met TRD kan verbeteren.8,11-13 In hun review uit 2009 vonden Carvalho e.a.8 een convergentie van bewijs dat de mogelijke werkzaamheid ondersteunt van sommige AAP’s als augmentatieve middelen die in combinatie met SSRI’s worden toegediend, maar zij onderstreepten ook de noodzaak van voldoende krachtige, gecontroleerde trials naar augmentatieve farmacotherapieën voor de behandeling van TRD. In de review van Shelton en Papakostas over het gebruik van AAP’s bij TRD,11 waarin ook werd aangetoond dat AAP’s effectieve add-on middelen kunnen zijn, werd bezorgdheid geuit over de risico’s van het metabool syndroom en tardieve dyskinesie. In onze patiëntenpopulaties hebben wij echter geen ernstige secundaire effecten waargenomen. Studies op langere termijn zullen nodig zijn om de risico’s op lange termijn goed in te schatten.

In onze controlegroep (monotherapie) vertoonden 8 patiënten bloeddrukverhoging, waaronder 2 patiënten die voorheen een normale bloeddruk hadden. De bloeddruk van deze 2 patiënten keerde terug naar het normale bereik toen hun venlafaxinedosis werd verlaagd en captopril werd toegevoegd (25 mg, driemaal per dag). Er waren ook 9 patiënten bij wie de bloeddruk steeg in de experimentele (gecombineerde therapie) groep; geen van hen bereikte echter een abnormaal niveau. De mechanismen waardoor deze geneesmiddelen kunnen interageren met de bloeddrukregulatie zijn nog niet opgehelderd.

Er zijn een paar beperkingen van deze studie die moeten worden opgemerkt. Ten eerste was de studie open-label (niet geblindeerd); en ten tweede was het studiecohort klein. Het kan dus zijn dat meer significante verschillen zouden worden waargenomen met grotere studiegroepen.

Concluderend, de huidige studie toonde aan dat een gecombineerde behandeling van venlafaxine en quetiapine voordelen opleverde voor TRD-patiënten die verder gingen dan die welke werden waargenomen met venlafaxine alleen. Ook was een richtdosis venlafaxine van 225 mg/dag veilig voor patiënten in combinatie met quetiapine in een dosis van 400 mg/dag.