The association of infection with myocardial infarction
Acute MI is geassocieerd met bacteriële, virale, en parasitaire infecties. Bacteriële infecties die in verband worden gebracht met MI omvatten in de gemeenschap opgelopen pneumonie, meningitis, bekkenontstekingsziekte, stafylokokken septikemie met meningoencefalitis, en gingivitis ; 7-8% van de ziekenhuispatiënten met pneumokokkenpneumonie ontwikkelen MI . MI is dus een belangrijke complicatie van ernstige pneumonie. MI wordt ook waargenomen in associatie met infecties met zowel bacteriële als virale etiologie zoals rinosinusitis en exudatieve faryngitis. MI wordt ook gemeld in verband met influenza en malaria. Vaccinatie tegen influenza lijkt het risico op MI te verminderen.
Verhoogde viscositeit van het bloed als gevolg van de acute fase reactie is een plausibele verklaring voor deze associaties. In een prospectieve studie verhoogde een toename van de bloedviscositeit met één standaarddeviatie het relatieve risico op een cardiovasculaire gebeurtenis met een factor 1,2 . Dit was identiek aan het relatieve risico in verband met de LDL-cholesterolconcentratie (relatief risico = 1,2, 95% CI: 1,07-1,35) . Fibrinogeenconcentratie is ook een risicofactor voor hart- en vaatziekten. In een meta-analyse was de samenvattende odds ratio voor een cardiovasculaire gebeurtenis bij personen in het hoogste tertiel van fibrinogeenconcentratie vergeleken met het laagste 2,3 (95% CI: 1,9-2,8) .
Verschillende manifestaties van infectie zoals koorts, pijngeïnduceerde tachycardie, en lokale vasodilatatie vereisen een verhoogde cardiale output en myocardiale zuurstofbehoefte . De verhoogde vasculaire weerstand en cardiale afterload veroorzaakt door acute fase reactanten verhogen de myocardiale zuurstofbehoefte verder. Hemoconcentratie, veroorzaakt door verminderde vochtinname, verhoogd onmerkbaar waterverlies door koorts, en oedeem door verhoogde capillaire permeabiliteit, verhoogt de viscositeit van het bloed, de nabelasting en de zuurstofbehoefte. Deze afwijkingen kunnen voldoende zijn om myocardischemie en -infarct te veroorzaken in aanwezigheid van reeds bestaande coronaire hartziekte of verminderde oxygenatie ten gevolge van een longontsteking. Een verhoogde viscositeit van het bloed verhoogt ook de schuifspanning op het endotheel, wat het scheuren van de dunne kap van kwetsbare atherosclerotische plaques bevordert (schuifspanning = afschuifsnelheid x viscositeit) .
Over het algemeen correleert de omvang van een acute faserespons met de ernst van een infectie. De invloed van de acute fase respons op de bloedviscositeit verklaart waarom de ernst van een longontsteking correleert met het risico van MI en het verhoogde risico vroeg in de infectie . Verhoogde bloedviscositeit geassocieerd met ernstige longontsteking werd opgemerkt door Sir William Osler in het begin van de 20ste eeuw. Vóór de komst van antibiotica werd therapeutische flebotomie, die de viscositeit van het bloed vermindert, nog steeds routinematig toegepast door sommige artsen. Osler schreef: “We gebruiken nu veel vaker dan een paar jaar geleden…. Het is een goede gewoonte om te bloeden bij het begin van de ziekte bij robuuste, gezonde mensen bij wie de ziekte zeer hevig en met hoge koorts begint. Laat in het beloop is een duidelijke verwijding van het rechterhart de gebruikelijke indicatie” .
Zoals hierboven opgemerkt, verhoogt een verhoogde viscositeit van het bloed het risico op trombose. Ontsteking creëert ook een procoagulerende toestand via verschillende andere mechanismen, waaronder trombocytose en verhoogde concentratie van circulerende weefselfactor. Het risico op een MI blijft gedurende 10 jaar na een ernstige longontsteking verhoogd. Dit wordt ook verklaard door het verhoogde risico op trombose ten gevolge van ontsteking. Vezelachtige remodellering of “organisatie” van een murale trombus resulteert in een laesie die niet te onderscheiden is van een atherosclerotische plaque. In een kransslagader zullen deze laesies het risico op een MI op lange termijn verhogen.
De incidentie van MI bij gehospitaliseerde malariapatiënten (n = 1.531) was 1,43% vergeleken met 0,82% bij alle niet-malariapatiënten (n = 37.368) in één studie . Vóór de ontwikkeling van compensatoire anemie is de viscositeit van het bloed bij malaria verhoogd als gevolg van hyperfibrinogenemie, verhoogde erytrocytenaggregatie en verminderde vervormbaarheid van erytrocyten. Erytrocyt vervormbaarheid bij presentatie correleert met de laagste hemoglobinewaarde tijdens de daaropvolgende ziekenhuisopname, consistent met de theorie dat deze anemie een reactie is om de bloedviscositeit te normaliseren (vide infra) .
Plasmodium falciparum produceert een arginase wat resulteert in hypoargininemie, waardoor de biologische beschikbaarheid van stikstofatomen voor de synthese van stikstofmonoxide door erytrocyten afneemt. Dit vermindert de vervormbaarheid van zowel geparasiteerde als niet-geparasiteerde erytrocyten. Malaria-infectie veroorzaakt ook een uitgebreide verbouwing van het celmembraan van de erytrocyten, waardoor het zetapotentiaal afneemt en aggregatie van erytrocyten wordt bevorderd. Deze pathologische veranderingen worden gesuperponeerd op microcirculatoire obstructie veroorzaakt door de sekwestratie van geparasiteerde erytrocyten.
Omdat het verhoogde risico van MI geassocieerd met acute infectie grotendeels veroorzaakt wordt door de immuunrespons van de gastheer, kan een overdreven reactie op actieve immunisatie ook het risico van MI verhogen. Heplisav-B (Dynavax Technologies, Berkeley, CA) is een relatief nieuw hepatitis-B-vaccin dat van gist afgeleid recombinant hepatitis-B-oppervlakte-antigeen bevat, gekoppeld aan een oligodeoxynucleotide-sequentie die bindt aan tol-like receptor 9. Het produceert seroprotectieve antilichamen bij 90-100% van de proefpersonen na twee vaccinaties met een tussenpoos van een maand, vergeleken met 70,5%-90,2% van de proefpersonen die gedurende zes maanden drie doses van een ander hepatitis B-vaccin, Engerix-B (GlaxoSmithKline Biologicals, Rixensart, België) kregen. Een fase 3-studie bracht een onevenwicht aan het licht in MI tussen proefpersonen die Heplisav-B en Engerix-B kregen. Acute MI traden op bij 0,25% van de 5.587 personen die Heplisav-B kregen vs. 0,04% van de 2.781 personen die Engerix-B kregen (relatief risico = 6,97, 95% CI: 0,92-52,97). Een statistische evaluatie door de U.S. Food and Drug Administration merkte op dat de optimale manier om een CI voor veiligheidsbeoordeling te interpreteren is dat de bovenste betrouwbaarheidsgrens het hoogste relatieve risico is dat kan worden uitgesloten voor een gegeven steekproefgrootte. Kleinere risico’s zijn niet uitgesloten. Om deze reden is een post-marketingstudie aan de gang om het optreden van een acuut MI bij 25.000 proefpersonen te evalueren. Het eindrapport van deze studie moet uiterlijk op 30 juni 2021 worden ingediend.
Koutsaimanis en Rée meldden het geval van een voorheen gezonde 40-jarige man zonder cardiovasculaire risicofactoren bij wie zes dagen na immunisatie voor cholera een acuut MI werd vastgesteld. Op de dag van de inenting had hij pijn, roodheid en zwelling op de injectieplaats. Op de tweede en derde dag na de inenting voelde hij zich koortsig en had hij last van gevoelige, gezwollen gewrichten. Op de vierde en vijfde dag na de inenting had hij twee perioden van 30 minuten met hevige retrosternale pijn. Op de zesde dag werd de retrosternale pijn continu en raakte hij steeds meer buiten adem. Een elektrocardiogram toonde een uitgebreid acuut voorste MI. De cardiale enzymen waren duidelijk verhoogd. Dit klinisch verloop is consistent met een stijgende IgM titer en verhoogde bloedviscositeit als gevolg van een primaire immuunrespons op vaccinatie culminerend in MI.
Verhoogde bloedviscositeit veroorzaakt door een uitgesproken immuunrespons is een redelijke verklaring voor het oorzakelijk verband tussen vaccinatie en acuut MI, dat voorheen in twijfel werd getrokken omdat er geen oorzakelijk mechanisme was geïdentificeerd. Een MI veroorzaakt door een uitgesproken immuunrespons op vaccinatie is niet inconsistent met de verminderde incidentie van MI geassocieerd met vaccinatie tegen influenza. De symptomen die geassocieerd worden met de immuunrespons op griepvaccinatie zijn milder dan de griep zelf, en de symptomen van griep zijn over het algemeen milder bij degenen die gevaccineerd zijn.
Testen op bloedviscositeit zijn gewoonlijk alleen verkrijgbaar bij referentielaboratoria. Tests op plasmaviscositeit zijn op ruimere schaal beschikbaar, maar zijn van beperkt nut omdat zij niet de bijdrage van hematocriet of abnormale aggregabiliteit en vervormbaarheid van erytrocyten opsporen. Testen op serumviscositeit is de nuttigste methode voor het opsporen van hypergammaglobulinemie en een verhoogde eiwitconcentratie als gevolg van volumevermindering. Verreweg het waardevolste laboratoriumonderzoek voor het bepalen van het risico van een MI in verband met infectie is de erytrocytensedimentatiesnelheid (ESR), die een surrogaatmarker is voor de fibrinogeenconcentratie en de viscositeit van het bloed bij lage afschuifsnelheden. Een onverwacht hoge ESR moet de arts waarschuwen voor een verhoogd risico op een MI. Als laatste woord over de associatie tussen MI en infectie, concludeerde een recente review die de bloedviscositeit buiten beschouwing liet, dat de meeste van deze MIs niet grondig verklaard konden worden .
Infectie en veneuze trombose
Verhoogde bloedviscositeit is een risicofactor voor diep veneuze trombose . De bloedstroom is traag in de venen; daardoor wordt de viscositeit van het bloed relatief hoog (viscositeit = schuifspanning/schuifsnelheid). Het verband tussen infectie en veneuze trombose werd onderzocht door Tichelaar et al. . Zij vonden overtuigend bewijs voor een tweevoudige toename van het risico op veneuze trombose na longontsteking, infectie van de urinewegen en acute, niet anderszins gespecificeerde infectieziekten. Zij bespraken ook een studie die een verminderde prevalentie van diep-veneuze trombose aantoonde bij personen die tegen griep waren gevaccineerd. Diepe veneuze trombose is ook vastgesteld in verband met acute osteomyelitis bij kinderen. Onder de chronische infecties zijn actieve tuberculose en chronische osteomyelitis in verband gebracht met veneuze trombo-embolie of diep-veneuze trombose. Immobilisatie kan een comorbiditeit zijn die het risico op veneuze trombose verhoogt bij acute en chronische infecties, met name chronische osteomyelitis.
Hemolytische anemie veroorzaakt door malaria
Bloedviscositeit is verhoogd bij malaria bij presentatie als gevolg van hyperfibrinogenemie, verhoogde erytrocytenaggregatie en verminderde vervormbaarheid van erytrocyten, zoals hierboven opgemerkt. In een studie van gehospitaliseerde patiënten met nierinsufficiëntie ten gevolge van falciparum malaria, was de viscositeit van het bloed duidelijk verhoogd bij opname en genormaliseerd bij herstel ten gevolge van de SVRR. Dit ging gepaard met een daling van het hematocriet met 5,8% . Negentig procent van de daling in hemoglobineconcentratie was te wijten aan de verwijdering van niet-geparasiteerde cellen. Het opruimen van erytrocyten is dus geen reactie om de infectie onder controle te krijgen.
Tonend op het gunstige effect van anemie, meldde een recent overzicht dat de mortaliteit bij kinderen en volwassenen met ernstige falciparum malaria het laagst was bij degenen met een hemoglobineconcentratie tussen 3,5 g/dL en 5,5 g/dL. Bij cerebrale malaria was de mortaliteit het laagst bij mensen met een hemoglobineconcentratie tussen 7 en 9 g/dL. De SVRR veroorzaakt ook vertraagde reticulocytose als reactie op anemie ten gevolge van malaria.
In het FEAST-onderzoek (Fluid Expansion as Supportive Therapy) naar bolustherapie met vloeistof bij kinderen met ernstige infecties, waaronder malaria, was de mortaliteit verhoogd bij personen met lichte bloedarmoede die een transfusie kregen in vergelijking met degenen die geen transfusie kregen (relatief risico = 6,4, 95% betrouwbaarheidsinterval: 3,1-12,9) . Evenzo is aangetoond dat transfusie geen voordeel oplevert of het resultaat verslechtert bij hemoglobinopathieën en bloedarmoede als gevolg van chronisch nierfalen en sepsis. Deze observaties tonen aan dat bloedarmoede een overlevingsvoordeel kan hebben wanneer er een mogelijkheid is voor verhoogde bloedviscositeit. Naast het verhogen van hematocriet, verhoogt transfusie de viscositeit van het bloed omdat de vervormbaarheid van verpakte RBC’s tijdens opslag wordt verminderd.
Aemie van chronische ziekte
Zarychanski en Houston stelden in 2008 voor dat anemie van chronische ziekte een gunstige reactie is . Ẑupanić-Krmek et al. hebben deze theorie in 2014 opnieuw onderzocht . Zij merkten op dat de behandeling van anemie van chronische ziekte een negatief effect zou moeten hebben als het een homeostatische respons is. Zij meldden dat een meta-analyse van 51 studies van erytropoëse-stimulerende middelen bij kanker een hogere mortaliteit en een hoger risico op veneuze trombo-embolie aantoonde wanneer het therapeutische doel een normale hemoglobineconcentratie was in vergelijking met een lagere. Zij merkten ook op dat studies van transfusie bij kritisch zieke patiënten (sepsis, congestief hartfalen, acute pancreatitis) een verhoogde mortaliteit aantoonden bij een transfusiedrempel van 10 mg/dL tegenover 7-8 gm/dL. Tenslotte toonde een meta-analyse van erytropoëtine-stimulerende middelen bij chronisch nierfalen een verhoogde mortaliteit, arterioveneuze shunttrombose en slecht gecontroleerde hypertensie bij personen met een hogere streefwaarde voor hemoglobineconcentratie. Veneuze trombo-embolie, arterioveneuze shunttrombose, en slecht gecontroleerde hypertensie zijn alle gemakkelijk toe te schrijven aan verhoogde bloedviscositeit. Deze resultaten ondersteunen de theorie dat anemie bij chronische ziekte een gunstige reactie is, omdat het de systemische vasculaire weerstand verlaagt, de cardiale output verhoogt en de weefseldoorbloeding verbetert.
In tegenstelling hiermee suggereert de heersende wijsheid dat anemie bij chronische ziekte pathologisch is en behandeld moet worden. De heersende opvatting is dat deze bloedarmoede te wijten is aan de “herprogrammering” van het beenmerg om myeloïde cellen te produceren ten koste van erythroïde cellen of een reactie is op het vasthouden van ijzer van binnendringende micro-organismen. Deze argumenten zijn om verschillende redenen niet steekhoudend. Ten eerste is het beenmerg in anemieën van chronische ontsteking normaal behalve voor verhoogde ijzeropslag. Verder verklaart het begrip “herprogrammering” niet de bloedarmoede die gepaard gaat met lymfocytaire ontsteking zoals reumatoïde artritis, lupus dermatitis, chronische transplantaat afstoting, chronische virale ziekten, en niet-inflammatoire aandoeningen zoals neoplasie, congestief hartfalen, en nierfalen. Ook de sekwestratie van ijzer om te voorkomen dat het door binnendringende micro-organismen wordt gebruikt, werkt averechts bij veel aandoeningen die met bloedarmoede als gevolg van chronische ziekte worden geassocieerd. Het lijkt onwaarschijnlijk dat een organisme een reactie zou behouden die evolutionair gezien de fitness vermindert.
Deze argumenten maken duidelijk dat chronische bloedarmoede een adaptieve, gunstige reactie is die veroorzaakt wordt door de SVRR. Ingrijpen in deze toestand moet conservatief gebeuren en geleid worden door de bloedviscositeitsgegevens van de patiënt. Verhoogde bloedviscositeit, die kan worden veroorzaakt door abnormale plasmasamenstelling en veel verschillende erytrocytenafwijkingen, is een veel voorkomende, niet-specifieke afwijking die gemakkelijk wordt gedetecteerd door de rekreceptoren van de linkerventrikel. Normalisatie van de bloedviscositeit door de SVRR verlaagt de systemische vasculaire weerstand en verbetert de weefselperfusie. Behandeling van de anemie van chronische ziekte met erytropoëse-stimulerende middelen of transfusie moet voorzichtig gebeuren en geleid worden door controle van de bloedviscositeit.