Abstract
Achtergrond en doel. Galblaaswand verdikking en verminderde contractiliteit worden momenteel gerapporteerd bij cirrotische patiënten en zijn vaak gerelateerd aan portale hypertensie en leverfalen. Het doel van dit onderzoek was om, met behulp van echografie, de dikte van de galblaaswand en het legen van de galblaas na een standaardmaaltijd te evalueren bij normale proefpersonen en bij patiënten met gecompenseerde levercirrose zonder galstenen. Methoden. Drieëntwintig patiënten met Child-Pugh klasse A levercirrose en twintig gezonde controles werden onderzocht. De galblaaswanddikte (GWT), het nuchtere galblaasvolume (FV), het restvolume (RV) en het maximale percentage van lediging (%E) werden berekend. Metingen van de gemiddelde poortsnelheid, poortaderstroom en serumalbumine werden ook uitgevoerd. Statistische analyse werd beoordeeld met de Student’s “t test” voor ongepaarde gegevens. Resultaten. GWT was cm bij cirrotische patiënten en cm bij controles (). FV en RV waren, respectievelijk, en bij cirrotische patiënten, en bij gezonde vrijwilligers (). %E was kleiner bij cirhotici () in vergelijking met controles (; ). Conclusies. Bij patiënten met gecompenseerde levercirrose zonder galstenen is de wanddikte van de galblaas toegenomen terwijl de contractiliteit verminderd is. Deze vroege structurele en functionele veranderingen zouden een rol kunnen spelen bij galsteenvorming in verder gevorderde stadia van de ziekte.
1. Inleiding
Verdikking van de galblaaswand en verminderde contractiliteit worden momenteel gerapporteerd bij cirrotische patiënten, maar de meeste gepubliceerde studies werden uitgevoerd bij patiënten met portale hypertensie en leverinsufficiëntie.
Diffuse galblaaswandverdikking is een aspecifieke verandering die wordt veroorzaakt door verschillende aandoeningen, waaronder zowel intrinsieke ziekten (acute cholecystitis en galblaascarcinoom) als extracholecystische ziekten, zoals acute hepatitis, levercirrose, hypoalbuminemie, congestief hartfalen, verworven immunodeficiëntiesyndroom, pancreatitis, myeloom, en acute pyelonefritis.
Het legen van de galblaas als reactie op een maaltijd is een fysiologisch verschijnsel dat voornamelijk wordt gecoördineerd door de snelheid waarmee voedingsmiddelen in de twaalfvingerige darm worden geleegd en door de daaropvolgende afgifte van cholecystokinine (CCK), die de galblaas doet samentrekken. Bij normale personen wordt de lediging van de galblaas beïnvloed door verschillende factoren: leeftijd, lichaamsoppervlak, wanddikte, nuchtere hoeveelheid, hormonale factoren en samenstelling van de maaltijd. Er is gesuggereerd dat een verminderde contractiliteit van de galblaas de incidentie van galstenen bij cirrotische patiënten verhoogt, hoewel er tegenstrijdige resultaten zijn gemeld.
Echografie in reële tijd (US) is de methode die wordt gebruikt voor directe visualisatie van de galblaas onder fysiologische en pathologische omstandigheden, omdat hiermee herhaalde metingen met korte tussenpozen mogelijk zijn en informatie wordt verkregen voor het bestuderen van de wanddikte, de inhoud en de contractie van de galblaas. Echografie ter bepaling van de afmetingen van de milt en de diameter van de poortader is een nuttige niet-invasieve methode die kan leiden tot de diagnose van portale hypertensie. Bovendien is echodoppler flowmetrie in staat om de portale doorstroming en de gemiddelde bloedsnelheid kwantitatief te beoordelen. In de literatuur wordt een significante correlatie gemeld tussen de vermindering van de snelheid van de portale doorstroming en de ernst van de ziekte, geëvalueerd door de Child-Pugh score.
Het doel van onze studie was om met behulp van echografie de dikte van de galblaaswand en de lediging na een standaardmaaltijd te evalueren bij normale personen en bij patiënten met levercirrose van Child-Pugh klasse A zonder galstenen, en om na te gaan of gecompenseerde levercirrose, zonder tekenen van portale hypertensie, veranderingen aan de galblaaswand en/of disfuncties kan veroorzaken.
2. Patiënten en Methoden
Bij de studie waren 23 opeenvolgende patiënten betrokken (13 mannen en 10 vrouwen; gemiddelde leeftijd 54,5 jaar, range 42-67; gemiddelde BMI 23,8 kg/m2, range 18,2-26) die waren getroffen door levercirrose van Child-Pugh klasse A zonder galstenen. De diagnose levercirrose werd gesteld op basis van klinische en biochemische kenmerken en bevestigd door histologisch onderzoek. Abdominale echografie en gastro-intestinale endoscopie werden uitgevoerd om de aanwezigheid van splenomegalie, subklinische ascites, gastro-oesofageale varices, en portale hypertensieve gastropathie uit te sluiten.
De etiologie van cirrose was viraal bij 16 patiënten (69,5%), alcoholisch bij 4 patiënten (17,4%), gemengd alcoholisch/HBV bij 2 patiënten (8,7%), en auto-immuun bij 1 patiënt (4,3%).
Child-Pugh-klasse werd toegewezen op basis van biochemische en klinische kenmerken.
De controlegroep bestond uit 20 gezonde proefpersonen (10 mannen en 10 vrouwen; gemiddelde leeftijd 53,6 jaar, range 43-66; gemiddelde BMI 22,8 kg/m2, range 18-24,8).
Alle proefpersonen in de studie waren niet-rokers en gebruikten geen medicatie die de gastro-intestinale motiliteit beïnvloedt; geen van hen had een maag- of ileumoperatie ondergaan, en geen van hen was diabeticus.
De Institutional Review Board van het plaatselijke ziekenhuis beoordeelde dit protocol en de studie voldeed aan de ethische richtlijnen van de Verklaring van Helsinki uit 1975. Schriftelijke geïnformeerde toestemming werd verkregen van elke proefpersoon.
Een enkele operator voerde alle echo-onderzoeken uit, zowel bij cirrotische patiënten als bij controles. Real-time bidimensionele en doppler echografie werd uitgevoerd met een 3,5 MHz transducer (Logiq P5 Pro, GE Healthcare). De galblaas werd onderzocht aan de hand van beelden verkregen in rugligging en in linker laterale decubitus om de wanddikte, de langste as, de breedte en de diepte te evalueren; de poortader werd bestudeerd in rugligging en bij hangende ademhaling.
Op de ochtend van de test, na een nacht gevast te hebben, werden bij alle proefpersonen basale metingen verricht van de wanddikte van de galblaas (GWT), de diameter van de poortader (PD), de poortaderdwarsdoorsnede (CSA), de gemiddelde poortsnelheid (PV), de poortaderstroom (PVF) en het nuchtere volume van de galblaas (FV).
GWT werd gemeten in een longitudinale scan met de ultrageluidsbundel orthogonaal georiënteerd ter hoogte van de voorwand van de galblaas. De PD werd beoordeeld tijdens normale gesuspendeerde ademhaling, waarbij de afstand tussen de voorste en achterste wand werd gemeten, op het punt waar de ader de leverslagader kruist. Het gemiddelde van de drie metingen verkregen in longitudinale en transversale scan werd aanvaard als portaaldiameter. De dwarsdoorsnede werd berekend met de formule: , ervan uitgaande dat de doorsnede van de ader cirkelvormig is.
Om PV te beoordelen, werd de poortader eerst gevisualiseerd langs de lengte-as en vervolgens een monstervolume, de helft van de grootte van het vat diameter, werd geplaatst in het midden van het vat lumen, op het kruispunt met de leverslagader. De dopplerhoek werd onder 60 graden ingesteld en de gemiddelde stroomsnelheid werd automatisch door de apparatuur berekend aan de hand van de spectrale analyse. De pulsherhalingsfrequentie en de wandfilter werden ingesteld op respectievelijk 4 KHz en 100 Hz. De waarden werden verkregen door het gemiddelde te berekenen van drie metingen van de gemiddelde poortsnelheid. De intraobservervariabiliteit bij de bi-dimensionale en dopplermetingen werd beoordeeld door 15 patiënten en 8 controlepersonen elk drie keer te onderzoeken door dezelfde onderzoeker (A.B.). De totale variabiliteit was lager dan 8%. Het galblaasvolume werd berekend met de ellipsoïdformule , waarbij lengte, breedte en diepte . De maximale lengte en diepte werden genomen na visualisatie van de galblaas in het longitudinale vlak; de maximale breedte werd genomen in het transversale vlak. FV werd berekend als gemiddelde van twee metingen met een interval van 5 minuten.
Er werd ook bloed afgenomen om het albuminegehalte bij zowel patiënten als controles te bepalen.
Elke proefpersoon werd vervolgens uitgenodigd om binnen ongeveer 15 minuten een standaard vaste maaltijd van 650 Kcal te eten, bestaande uit pasta (40 g), rundvlees hamburger (100 g), brood (50 g), salade (200 g), een appel (200 g). De maaltijd bestond voor 19% uit eiwitten (30,8 g), voor 30% uit vetten (21,6 g), voor 51% uit koolhydraten (82,9 g) en voor 3,2 g uit plantaardige vezels.
Rekening houdend met de vertragingsfase van de maaglediging in vaste vorm, werd het galblaasvolume aanvankelijk gemeten zestig minuten na het begin van de maaltijd (tijdstip 0). Verdere metingen werden verricht na 15, 30, 45, 60, 75, 90, 105, 120 en 135 minuten en vervolgens om de 15 minuten voortgezet tot het einde van de samentrekking van de galblaas, om er zeker van te zijn dat het werkelijke restvolume was bereikt en het bijvullen was begonnen. Het restvolume (RV, het kleinste volume na de testmaaltijd) en het percentage van lediging () werden berekend.
3. Statistische analyse
GWT werd uitgedrukt in cm en galblaasvolumes (FV en RV) werden uitgedrukt in cm3. PD werd uitgedrukt in mm, PV in cm/sec, en PVF in mL/min. De resultaten worden uitgedrukt in . Verschillen tussen groepen werden geanalyseerd met een tweestaart-test van Student voor ongepaarde gegevens met statistische significantie op niveau.
4. Resultaten
Clinische en demografische kenmerken van cirrotische patiënten en gezonde controles worden gerapporteerd in Tabel 1. Doppler en bidimensionele echografie metingen worden gerapporteerd in Tabel 2 en Tabel 3.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
||||||||||||||||||||||||||||||||
| PD: poortaderdiameter; CSA: dwarsdoorsnede van poortader; PV: gemiddelde poortsnelheid; PVF: poortaderstroom. | ||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||
| GWT: wanddikte van de galblaas; FV: nuchter volume; RV: restvolume; %E: maximaal percentage van lediging. | |||||||||||||||||||||||||||||||||
GWT was significant groter bij Child-Pugh klasse A cirrotische patiënten ( cm) in vergelijking met controlepersonen ( cm; ). Het albuminegehalte was g/dL in de cirrotische groep en g/dL in de controles (). Bij cirrotische patiënten was de gemiddelde PD mm, de gemiddelde PV cm/sec en de gemiddelde PVF mL/min. Bij de controlepersonen was de gemiddelde PD mm, de gemiddelde PV cm/sec en de gemiddelde PVF mL/min. Er werd geen statistisch significant verschil waargenomen tussen de twee groepen wanneer we de gemiddelde PD (), gemiddelde PV () en gemiddelde PVF () vergeleken.
De gemiddelde FV was groter bij Child-Pugh klasse A cirrotische patiënten ( cm3) dan bij controles ( cm3) en het verschil was statistisch significant ().
De gemiddelde RV werd na 135 minuten bereikt bij patiënten met Child-Pugh A-cirrhotica en na 110 minuten bij gezonde controles. RV was significant groter ( cm3) bij cirrotische patiënten dan bij controles ( cm3; ), terwijl maximum %E kleiner was bij cirrotische patiënten () in vergelijking met controles (; ). De galblaasledigingscurven worden zowel bij cirrotische patiënten van Child-Pugh klasse A als bij gezonde controles gerapporteerd (figuur 1).
Leggingscurven van de galblaas na de testmaaltijd bij cirrotische patiënten van Child-Pugh-klasse A en bij gezonde controles (). De asterisk geeft een statistisch significant verschil aan tussen cirhotici () en controles.
Er werd geen significant verschil in galblaasvolume en -lediging waargenomen bij cirhotici met chronisch alcoholmisbruik.
5. Discussie
In levercirrose wordt dikwijls een verdikking van de galblaaswand waargenomen en deze wordt vaak in verband gebracht met portale hypertensie. In een hamstercirrose-model werd portale hypertensie geassocieerd met submucosaal oedeem en verwijde bloedvaten in de galblaaswand. Deze histologische veranderingen hielden verband met een verdikking van de galblaaswand en een verminderde contractiliteit van de wand. In een eerder werk toonden wij een aanzienlijke verdikking van de galblaaswand aan bij cirrotische patiënten met ascites. In de huidige studie hebben wij wandverdikkingen waargenomen bij bijna alle levercirrosepatiënten van Child-Pugh klasse A. Deze patiënten hadden geen klinische tekenen van portale hypertensie: ze hadden geen splenomegalie, gastro-oesofageale varices, of hypertensieve gastropathie.
Het is bekend dat portale hypertensie een cruciale rol speelt in de overgang van de preklinische naar de klinische fase van levercirrose. Het draagt bij tot het ontstaan van ascites en encefalopathie en veroorzaakt rechtstreeks de ontwikkeling van collaterale circulatie en varicesale bloedingen. Tot op heden kan de portale druk alleen worden gemeten met invasieve methoden en de berekening van de drukgradiënt van de leverader (HVPG), met katheterisatie van een leverader via de femorale of jugulaire route, is de meest gebruikte.
De kwantitatieve beoordeling van de portale bloedstroom, met behulp van doppler echografie methode, wordt beïnvloed door verschillende fysiologische en hemodynamische omstandigheden. De portale bloedstroom is gewoonlijk normaal bij cirrotische personen vanwege de vergrote portale caliber. Anderzijds is de gemiddelde poortsnelheid vaak verlaagd. Deze parameter is in verband gebracht met de progressie van portale hypertensie, hoewel we eigenlijk geen absolute drempelwaarde hebben die onderscheid maakt tussen normale personen en cirrotische patiënten.
In onze studie werden geen statistische verschillen in portaaldiameter en dopplerparameters gevonden tussen cirrotische patiënten en normale proefpersonen. Dezelfde resultaten werden waargenomen toen wij verschillende groepen cirrotische patiënten vergeleken, naar gelang van de etiologie van de leverziekte. Wij nemen daarom aan dat, althans bij patiënten van Child-Pugh klasse A, portale hypertensie niet de fundamentele oorzaak is van galblaaswandverdikking.
Verschillende studies rapporteerden dat hypoalbuminemie een belangrijke bepalende factor is voor galblaaswandverdikking, terwijl andere studies een dergelijke correlatie niet aantoonden. Onze patiënten vertoonden een verlaagd albuminegehalte in vergelijking met normale personen. Hypoalbuminemie, dat oedeem en structurele veranderingen van de galblaaswand veroorzaakt, zou wandverdikking kunnen induceren en ook de contractiliteit van de galblaas kunnen beïnvloeden. Daarom lijken de mechanismen die verantwoordelijk zijn voor de verdikking van de galblaaswand vroegtijdig en actief te zijn in de vroege stadia van levercirrose en vooraf te gaan aan het ontstaan van portale hypertensie.
Enkele studies hebben aangetoond dat bij personen zonder lithiasis het galblaasvolume groter is bij mensen ouder dan 50 jaar, zoals eerder beschreven voor de gewone galbuis en het pancreaskanaal. Een verhoogd galblaasvolume, dat een defect in de motiliteit en galstagnatie veroorzaakt, zou een belangrijke rol kunnen spelen bij steenvorming. Onze studie toonde aan dat zowel het nuchtere galblaasvolume als het residuele volume significant verhoogd waren bij cirrotische patiënten van Child-Pugh klasse A zonder galstenen. Waarschijnlijk treden deze veranderingen op vóór het begin van klinische en echografische tekenen van portale hypertensie. Hoewel algemeen wordt aangenomen dat het nuchtere galblaasvolume bij levercirrose groter is, zijn er in de literatuur maar weinig resultaten bekend over het legen van de galblaas. Onze gegevens tonen aan dat bij levercirrosepatiënten van Child-Pugh klasse A het maximumpercentage van galblaaslediging lager was, wat wijst op een algemene vermindering van de contractiliteit van de galblaas.
Tot nu toe hadden de meeste studies betrekking op patiënten met tekenen en symptomen van portale hypertensie; in sommige studies bleek hypocontractiliteit van de galblaas samen te hangen met de ernst van levercirrose. Toch moet de oorzaak van de verminderde lediging van de galblaas nog worden vastgesteld. Onder fysiologische omstandigheden wordt de samentrekkingsactiviteit van de galblaas voornamelijk gereguleerd door CCK, waarvan de niveaus bij levercirrose vaak verhoogd zijn. Anderzijds vertonen patiënten met cirrose verhoogde serum galzoutconcentraties, die de door CCK geïnduceerde samentrekking van de galblaas direct remmen, wat bijdraagt tot de verminderde lediging van de galblaas. Hypocontractiliteit van de galblaas zou kunnen worden geïnduceerd door verhoogde niveaus van endogeen stikstofmonoxide, dat een tonische ontspannende invloed heeft op de gladde spieren van de galblaas en een aanzienlijke belemmering van de motiliteit kan veroorzaken bij patiënten met portale hypertensie.
Autonomische neuropathie, een veel voorkomende aandoening bij patiënten met chronische leverziekte, ongeacht de etiologie, is een andere factor die verantwoordelijk zou kunnen zijn voor een verminderde beweeglijkheid van de galblaas.
Cirrotische patiënten hebben een hogere incidentie van galstenen in vergelijking met de algemene bevolking . Acalovschi et al. toonden een progressieve verslechtering van de beweeglijkheid van de galblaas aan in het verloop van levercirrose, wat suggereert dat hypocontractiliteit de vorming van galstenen in een gevorderd stadium van de ziekte zou kunnen bevorderen.
Onze gegevens suggereren dat verdikking van de galblaaswand en verslechtering van de contractiliteit vroeg in het verloop van levercirrose optreden en voorafgaan aan de hemodynamische en klinische verschijnselen van portale hypertensie. Deze veranderingen lijken gedeeltelijk verband te houden met de aanwezigheid van hypoalbuminemie en zouden volgens ons kunnen predisponeren voor galsteenvorming in latere stadia van de ziekte. Niettemin is verder onderzoek nodig om de mechanismen van functionele galblaasveranderingen en de pathogenese van galblaaswandverdikking bij cirrotische patiënten op te helderen en om de rol van galzuren of geneesmiddelen die de beweeglijkheid van de galblaas beïnvloeden bij het voorkomen van galsteenvorming te onderzoeken.