Bij subpopulaties van de vergrijzende bevolking komen vaak chronische niet-genezende wonden voor, en hun verminderde WH is een belangrijk probleem voor de medische zorg . Personen die versneld verouderen, bijvoorbeeld in het geval van het syndroom van Down of progeroïde syndromen lopen ook een groot risico op vertraagde en verminderde wondgenezing . Er zijn duidelijke veranderingen in elke fase van het genezingsproces bij bejaarden. Zo vertonen zij een veranderde ontstekingsreactie, die wordt gekenmerkt door een aanhoudende stijging van pro-inflammatoire cytokines zoals IL-6 en TNFα en door een daling van de niveaus van groeifactoren. Deze combinatie leidt tot hoge niveaus van TGF-β die een rol kunnen spelen bij de transformatie van wonden van acute naar chronische wonden door de reepithelialisatie te remmen. Versnelde en gevorderde veroudering wordt ook geassocieerd met vertraagde macrofaag- en T-celinfiltratie in het wondgebied en verminderde macrofaagfunctie . In de context vertonen verouderde muizen een ernstige depletie van neutrofielen, waarvan is aangetoond dat ze de wondsluiting vertragen.

De verstoorde microcirculatie en hypoperfusie die kenmerkend zijn voor verouderende huid dragen bij aan de verminderde ontstekingsreactie en belemmeren de fysiologische angiogene fase in de totale WH .

Een ander kenmerk van de verouderende huid is een sterk verminderde ECM-productie en overgeëxpresseerde MMP’s, vooral MMP-2, die gezamenlijk leiden tot aantastingen in de remodeleringsfase .

Seksehormonen spelen een rol in de fysiologische wondgenezing. Verder zijn er geslachtsafhankelijke bijzonderheden in de genezing van wonden bij bejaarden: de genezing van acute wonden bij bejaarde mannen verloopt aanzienlijk trager dan bij bejaarde vrouwen, als gevolg van de positieve regulerende effecten van oestrogeen in de genezing van wonden.

Lifestyle related modifiable risk factors

Psychologische stress moduleert genezingsprocessen

Psychologische stress vertoont sterke modulerende effecten op de genezing van wonden door de stemming, het gedrag en de gezondheidstoestand van het getroffen individu te beïnvloeden. Studies hebben de negatieve effecten ervan op de wondgenezing aangetoond. Stress verlaagt de niveaus van de pro-inflammatoire cytokines IL-1β, IL-6, en TNFα op de plaats van de wond. Stress verlaagt ook het expressieniveau van de cytokine IL-1α en de chemoattractant IL-8 en verstoort bijgevolg de goed gereguleerde ontstekingsfase van de fysiologische wondgenezing. Een deel van de nadelige effecten van stress op de WG kan te wijten zijn aan de verhoogde glucocorticoïden die de proliferatie van immuuncellen onderdrukken en de productie van IL-1α, IL-1β, en TNFα cytokines op de plaats van de wond verminderen. Verder leidt stress tot een ontregeling van de MMP-9 en MMP-2 niveaus op de plaats van de wond. Hoewel indirect, wordt stress vaak in verband gebracht met schadelijke gewoonten zoals het roken van sigaretten, onjuist alcoholgebruik en onevenwichtige voeding – elk van hen heeft een nadelige invloed op de fysiologische wondgenezing, zoals hieronder in detail wordt aangetoond.

Roken belemmert de wondgenezing sterk

Roken heeft nadelige gevolgen voor de fysiologische wondgenezing. Van de meer dan 4000 stoffen die in tabaksrook worden aangetroffen, hebben er verschillende een negatieve invloed op genezingsprocessen. Zo bevordert nicotine sterk de vasoconstrictie, wat leidt tot een verstoorde microcirculatie die een negatieve invloed heeft op de WG . Verder verzwakt roken de ontstekingsfase door de migratie van witte bloedcellen te belemmeren, de bactericide activiteit van neutrofielen te verminderen en de productie van IL-1 te verminderen. De proliferatieve fase wordt belemmerd door de verminderde fibroblast migratie en proliferatie, naast de verminderde collageen synthese en afzetting bij rokers. Bovendien verstoort roken de epitheliale regeneratie en de normale angiogenese en vermindert de ECM productie. Over het geheel genomen vertonen rokers een vertraagde wondgenezing, een verhoogde frequentie van complicaties bij de wondgenezing en wonddehiscentie in vergelijking met niet-rokers.

Oangepaste alcoholconsumptie houdt verband met niet-fysiologische genezingsprocessen

Matige alcoholconsumptie vertoont enkele beschermende effecten tegen hart- en vaatziekten, die gunstig kunnen zijn voor de WH als geheel. Onaangepaste alcoholconsumptie kan daarentegen sterke nadelige gevolgen hebben voor een individuele reactie op een acuut en chronisch letsel. Aangetoond is dat alcohol een immunomodulerende rol speelt: acute alcoholconsumptie heeft een remmend effect op het vrijkomen van ontstekingsbevorderende cytokines, terwijl chronische alcoholconsumptie leidt tot een aanzienlijk verlengde reactie van ontstekingscellen. In experimentele modellen, resulteerde binge drinken vóór een trauma in verminderde niveaus van TNFα, IL-1, en IL-6 . Bij menselijke alcoholici waren de niveaus van het immunosuppressieve cytokine IL-10 significant hoger dan bij niet-alcoholische personen na een zware chirurgische ingreep. Alcoholconsumptie is ook verbonden met de verminderde T cel proliferatie capaciteit belangrijk voor de fysiologische WH . Relevante muismodellen tonen aan dat acute alcoholconsumptie de expressie van VEGF-receptoren vermindert en de nucleaire expressie van HIF-1α in endotheelcellen verlaagt, waardoor de angiogenese en de proliferatieve fase van de wondgenezing worden beïnvloed . Er zijn ook studies die aantonen dat onjuist alcoholgebruik een nadelig effect heeft op de fysiologische reepithelialisatie en collageenproductie .

Evenwichtige voeding is van cruciaal belang voor de fysiologische wondgenezing

Een optimale opstelling van voedingsstoffen is uiterst belangrijk voor de regulatie van alle afzonderlijke fasen van wondgenezing en voor het gehele vermogen van het lichaam om het wondgenezingsproces met succes uit te voeren. Zowel afwijkingen van de fysiologische body mass index (BMI), namelijk een te hoge als een te lage lichaams BMI, kunnen een individu predisponeren voor vertraagde en zelfs belemmerde wondgenezing. Hieronder volgt een gedetailleerde analyse van deze kwestie.

Ondervoeding

De behoefte aan celproliferatie en eiwitsynthese tijdens het wondgenezingsproces vergroot de voedingsbehoeften van het lichaam. Bijgevolg kunnen tekorten of tekorten aan koolhydraten, eiwitten, vetzuren, vitaminen of micronutriënten leiden tot een gestoorde wondgenezing. Met name koolhydraten zijn nodig om energie te leveren voor het genezingsproces en er is aangetoond dat zij de sleutelfactor zijn voor het activeren van verschillende enzymatische complexen die essentieel zijn voor het wondherstel . Bepaalde aminozuren, met name leucine, glutamine en arginine, bezitten een anabole activiteit die nodig is voor het genezingsproces. Bovendien vermindert een tekort aan proteïnen de fagocytose van leukocyten en verhoogt het de vatbaarheid voor infecties. Vetzuren zijn nodig om aanvullende bronnen voor de hoognodige energie te leveren; zij fungeren als signaalmoleculen en dragen bij tot het ontstekingsproces en de celproliferatie . Microvoedingsstoffen zoals zink en de vitaminen B en C fungeren als essentiële cofactoren voor de energieproductie en de eiwitsynthese, en vertonen antioxiderende eigenschappen. Wat betreft de oudere individuen die een hoger risico lopen op verminderde WH, zoals hierboven beschreven, hebben ze 50% meer eiwitten nodig in vergelijking met jonge individuen en zijn ze dus vatbaarder voor eiwittekorten.

Obesitas

In 2014 had 39% van de volwassenen van 18 jaar en ouder wereldwijd overgewicht en 13% obesitas. Wereldwijd hebben dus bijna twee miljard volwassenen overgewicht en meer dan een half miljard van hen lijden aan obesitas. Gebleken is dat zwaarlijvige mensen vatbaar zijn voor verschillende ernstige pathologieën, waaronder een verminderde wondgenezing, hetgeen verklaard zou kunnen worden door hypoperfusie en ischemische effecten die zich voordoen in het onderhuidse vetweefsel. Indien het weefsel in de nabijheid van de wond onvoldoende van zuurstof wordt voorzien, kunnen de van zuurstof afhankelijke cellulaire herstelprocessen niet adequaat plaatsvinden. Hypovasculariteit, die vaak bij zwaarlijvige personen wordt waargenomen, draagt verder bij tot slechte perfusie en verhoogt het risico op infecties, als gevolg van een verminderde infiltratie van immuuncellen in het wondgebied. Bovendien vertonen zwaarlijvige personen vaak een verhoogde spanning op de wondranden, wat bijdraagt tot wonddehiscentie. De pathogene bacteriën die gedijen in de vochtige omgeving van huidplooien hebben daardoor een ideale omgeving voor invasie en weefselafbraak. Tenslotte veroorzaakt huid-op-huid contact wrijving die kan leiden tot ulceratie die vooral frequent zijn bij obese personen.

Pathologieën/comorbiditeiten

Diabetes mellitus en cascade comorbiditeiten: belangrijke kwesties in de medische verzorging van wonden

De wereldwijde prevalentie van diabetes heeft een epidemische schaal bereikt met bijna de helft van een miljard patiënten wereldwijd; de voorspelling voor de komende decennia is zeer pessimistisch. Dit weerspiegelt een dramatische toename van geassocieerde risicofactoren en ernstige comorbiditeiten die vaak samenhangen met een verstoord WH. Diabetici vertonen verstoringen in alle individuele processen en genezingsstadia die gezamenlijk leiden tot een algehele verminderde genezing van acute wonden en zijn vatbaar voor chronische niet-genezende wonden zoals de diabetische voetulcera. Het percentage amputaties van de onderste ledematen in populaties met een diabetische voorgeschiedenis is tot 20 keer hoger in vergelijking met die in niet-diabetische populaties. Diabetische patiënten vertonen een tekort aan neutrofiele chemotaxis, fagocytische en microbicidale activiteiten die bijdragen tot de hoge gevoeligheid voor infecties. Aberrant cellulaire infiltratie , onvoldoende macrofaag activering , verminderde afgifte van TNFα, IL-1β en VEGF van macrofagen , en verminderde leukocyten functie is aangetoond dat een negatieve invloed wondgenezing bij diabetische personen.

Fibroblasten van diabetische voetulcera worden gekenmerkt door een sterk verminderde proliferatieve respons op groeifactoren en verminderde signalering, wat resulteert in een verminderde vorming van granulatieweefsel.

Tussen de 30 en 50% van diabetische patiënten lijdt aan perifere neuropathie, wat het risico op de ontwikkeling van een ulcus verhoogt en hen vatbaar maakt voor vertraagd herstel van het huidweefsel. In de diabetische conditie is de hele kern van neuropeptiden sterk ontregeld, zoals gedownreguleerd SP, NPY, CGRP en upgereguleerd CRF, α-MSH en NT. Deze neuropeptiden spelen een sleutelrol in verschillende stadia van WH, doordat zij chemo-attractanten zijn, de permeabiliteit van bloedvaten moduleren, de adhesie van leukocyten verbeteren, de expressie van cytokinen reguleren, de endotheliale celproliferatie stimuleren en de afgifte van VEGF bevorderen. De algehele veranderde neuropeptide expressie leidt tot de ontregeling van de cytokines in de huid die resulteren in een verminderde wondgenezing.

Excessieve activatie van MMP-2 en MMP-9 gecombineerd met aanhoudende nitrosatieve en oxidatieve stress en met overmatige vorming van geavanceerde glycatie eindproducten leidt tot ECM instabiliteit en tot de afbraak van essentiële matrix eiwitten en groeifactoren. Diabetici vertonen vertraagde reepithelialisatie en een veranderde gevoeligheid voor VEGF, wat resulteert in verminderde angiogenese.

Ten slotte hebben diabetespatiënten een sterke aanleg voor ernstige comorbiditeiten die elk afzonderlijk en gezamenlijk functioneel verband houden met een verminderde wondgenezing, zoals hieronder in detail wordt geanalyseerd.

Cardio-vasculaire aandoeningen zijn van cruciaal belang voor WH en de vervolgcascade van pathologieën

In het algemeen hebben vasculaire aandoeningen die resulteren in lokale en/of systemische ischemische effecten een sterke invloed op genezingsprocessen, als gevolg van een tekort aan zuurstof en verminderde niveaus van essentiële voedingsstoffen die aan het weefsel worden geleverd. Chronische niet-genezende wonden in de onderste ledematen zijn de typische complicatie van gevorderde diabetes, zoals hierboven beschreven. Ook de cardiale component speelt een rol. Zo is aangetoond dat hartfalen voorspellend is voor de vertraagde genezing van diabetische voetulcera en sterk geassocieerd is met een slechte prognose. Verder is hartfalen een onafhankelijke risicofactor voor veneuze beenulcera .

Statistisch gezien treffen veneuze ulcera alleen al tot 2,5 miljoen patiënten per jaar in bijvoorbeeld de VS, hetgeen de kwaliteit van leven van de patiënten ernstig vermindert en een negatieve invloed heeft op de medische zorg in zijn geheel . Vroegtijdige/voorspellende diagnose gevolgd door tijdige preventie kan echter overeenkomstige patiëntencohorten helpen ernstige complicaties te vermijden die verband houden met verminderde WH. Zo wordt kritieke ischemie van de ledematen (critical limb ischemia – CLI) gekenmerkt door niet-genezende ulceraties. Goed gerichte preventieve procedures zoals endovasculaire revascularisatie die de bloedtoevoer naar het weefsel kunnen herstellen, zijn echter doeltreffend gebleken om de wondgenezing te verbeteren.

Een ander voorbeeld van verminderde wondgenezing is veneuze ulceratie. Het exacte mechanisme dat aan deze pathologie ten grondslag ligt, is nog niet goed begrepen; veneuze hypertensie als gevolg van veneuze reflux wordt echter verondersteld de belangrijkste oorzaak van de ziekte en de complicaties ervan te zijn. Deze wonden, indien persistent geworden, zijn gerapporteerd als leidend tot maligne transformatie van de chronische beenulcera die, derhalve, de duidelijke functionele link verschaffen voor de cascade van pathologieën die zich in een duidelijke opeenvolging ontwikkelen, namelijk onbehandelde persisterende vasculaire ziekte resulterend in de chronische niet-genezende wonden eindigend met agressieve kankerontwikkeling op de plaats van de wond .

Kanker en gestoorde wondgenezing: veelzijdige onderlinge verbanden

Wondgenezing aan de ene kant en tumorpathologieën aan de andere kant zijn twee gebieden die worden gekenmerkt door veelzijdige onderlinge verbanden, zowel onderling als met andere zeer relevante medische gebieden die hierboven al zijn genoemd. Hierbij geven we enkele voorbeelden van de multifunctionele verbanden die sterk worden ondersteund door onafhankelijke studies, beschikbare gegevens en literatuurbronnen:

1. Chronische niet-genezende wonden-hoog risico op kankertransformatie van het aangetaste weefsel

2. Relevante genetische ziekten (b.v. Down syndroom)-verhoogde stress (overmatige productie van SOD2)-onvoldoende herstelprocessen-sterke predispositie voor verminderde wondgenezing en kanker

3. Malnutritie-niet-fysiologisch lage BMI-verminderde wondgenezing en slechte prognose bij uitgezaaide ziekte

4. Obesitas-risico op diabetes-risico op chronische CVD-sterke predispositie voor chronische niet-genezende wonden en kanker

5. Systemische hypoxie-verminderde wondgenezing en sterke predispositie voor agressievegenezing van wonden en kanker

6. Systemische hypoxie-gestoorde wondgenezing en sterke aanleg voor agressieve metastatische ziekte

7. Chronische ontstekingsprocessen-chronische niet-genezing van wonden die stagneren in de vroege ontstekingsfase, maar niet overgaan naar de latere genezingsfasen-verhoogd risico op kanker door chronische ontsteking

8. Autoimmuunziekten- sterke aanleg voor verminderde wondgenezing en kanker

9. Op moleculair niveau, zijn niet-fysiologisch verhoogde activiteiten van metalloproteïnasen (met name MMP-2 en MMP-9) en ontregelde enzymatische complexen MMPs/TIMP’s kenmerkend voor zowel verminderde wondgenezing als agressieve tumorbevordering en metastatische ziekte

Alle bovengenoemde cascades vereisen brede aandacht op het niveau van fundamenteel onderzoek en complexe benaderingen van de gezondheidszorg.

De causaliteit tussen de WH en kanker is aan beide kanten aangetoond:

• Chronische niet-genezende wonden kunnen leiden tot de ontwikkeling van kanker ; sommige auteurs karakteriseren tumoren als “wonden die niet genezen” .

• Kankerpatiënten vertonen vaak vertraagde en gestoorde wondgenezing; deze stoornissen verminderen het succes van de behandeling en dragen bij tot agressieve metastatische ziekte

• Wondgenezing en kankerontwikkeling delen gemeenschappelijke cellulaire en moleculaire mechanismen

Contextueel, onafhankelijke studies geven aan dat de wondgenezing omgeving een opportunistische matrix voor tumorgroei biedt . Bijvoorbeeld, menselijke basaalcelcarcinoom is waargenomen in gebieden van wondgenezing, met inbegrip van plaatsen van vaccinatie , chirurgie , brandwonden , en trauma . Modellering van borstkanker bij muizen heeft aangetoond dat wondgenezing naast de tumor de tumorgrootte aanzienlijk doet toenemen, en injectie van het wondvocht dicht bij de plaats van de tumor resulteert in sterk bevorderde tumorgroei. Bovendien werd aangetoond dat een acute ontsteking ten gevolge van een biopsie in het borstmuismodel het risico op het ontwikkelen van perifere metastasen verhoogt. Dit is waarschijnlijk te wijten aan de ontsteking in de primaire tumoren en in doelorganen, die de uitzaaiing van vrijgekomen tumorcellen bevordert.

De aanwezigheid van tumor lijkt de wondgenezing in cutane wonden te remmen. In consensus registreerde een onderzoek met een kleine steekproefgrootte hogere percentages niet-genezende wonden bij patiënten met kanker. Een andere studie onderzocht de cellulaire en moleculaire veranderingen van het wondgenezingsproces in de huid bij ratten met een oraal carcinoom. Op macroscopisch niveau werden verminderde wondsluitingspercentages aangetoond in vergelijking met de tumorvrije controles. Op microscopisch niveau werden verhoogde aantallen onrijpe macrofagen in het wondgebied waargenomen, hetgeen nadelige effecten op de wondgenezing aantoont. In de muizen die tumor dragen is een verminderde rijping van deze macrofagen waargenomen, hetgeen een negatieve invloed heeft op de ontstekingsprocessen van de wondgenezing. Tumoren verlagen het expressieniveau van de immunomodulerende genen Tlr4, IL-1β, Ccl2, IL-10, Ccl3, en Cxcl1, die essentieel zijn voor fysiologische wondgenezing. Uit de hierboven samengevatte gegevens blijkt duidelijk dat met name de fysiologische rekrutering van de immuuncellen en de initiatie en oplossing van de ontstekingsreactie worden onderdrukt in aanwezigheid van een tumor, wat bijdraagt tot de stoornissen in de wondgenezing. Naast de moleculaire en cellulaire mechanismen die verband houden met de ontwikkeling van de primaire tumor, kan de gestoorde wondgenezing bij kankerpatiënten secundair het gevolg zijn van de systemische toxische effecten van anti-kankerbehandelingen zoals bestraling en chemotherapie. Ten slotte wordt in de meeste studies ongeveer 40 tot 80% van de kankerpatiënten als ondervoed voorgesteld, wat hun gevoeligheid voor infecties en hun algemene neiging tot vertraagde wondgenezing verhoogt. Zie hiervoor het subhoofdstuk “Infectie” hieronder.

Infectie belemmert genezingsprocessen van de gastheer

Infectie in de wond is een extrinsieke factor die genezingsprocessen sterk vertraagt. Levende bacteriën en bacteriële toxinen leiden beide tot een sterke upregulatie en langdurige activiteit van pro-inflammatoire cytokines, overmatige ontstekingsreacties en schade aan het aangetaste weefsel. Op hun beurt dragen de gerekruteerde ontstekingscellen en de binnengedrongen bacteriën zelf bij tot de overexpressie van matrixmetalloproteasen die de ECM afbreken en groeifactoren die het wondbed overbelasten. Van sommige pathologieën, zoals diabetes mellitus, is bekend dat zij het risico van chronische infecties verhogen, als gevolg van synergetische effecten van een ineffectieve immuunrespons enerzijds en een systemisch zuurstofgebrek anderzijds – beide verhogen het infectierisico aanzienlijk.

Pathogene bacteriën die chronische wonden koloniseren, vormen vaak biofilms bestaande uit de geaggregeerde bacteriën die zijn ingebed in een zelf afgescheiden extracellulaire polysaccharidematrix. Deze biofilms bieden de gastheerbacteriën een zeer beschermende omgeving waardoor zij resistenter worden tegen antibiotische behandelingen. De vorming van bacteriefilms in de wond belemmert belangrijke genezingsprocessen zoals de inflammatoire immuunrespons, de vorming van granulatieweefsel en de reepithelialisatie van het gekwetste weefsel van de gastheer.