Wanneer psychiaters een recept uitschrijven voor een typisch antidepressivum zoals Zoloft of Paxil, verwachten ze niet dat hun patiënten veel verbetering zullen vertonen gedurende een paar weken. Klinische studies hebben echter aangetoond dat lage doses van een geneesmiddel dat bekend staat als ketamine, dat in hogere doses wordt gebruikt als verdovingsmiddel en recreatief wordt genomen als hallucinogeen (soms “Special K” genoemd), de symptomen van depressie binnen enkele uren kan verlichten. Wetenschappers hebben nu ontdekt hoe ketamine in de hersenen werkt. In het proces, hebben zij een nieuwe moleculaire route blootgelegd die betrokken is bij klinische depressie.

Neurowetenschapper Lisa Monteggia en haar collega’s van het University of Texas Southwestern Medical Center in Dallas begonnen hun werk aan ketamine door te verifiëren wat andere wetenschappers hebben aangetoond: 30 minuten na ontvangst van een dosis ketamine, vertonen muizen die vatbaar zijn voor depressie een verlichting van hun symptomen. Wanneer depressieve muizen in een bak met water worden gezet, geven zij hun vluchtpogingen snel op en blijven zij roerloos drijven. Na een ketaminebehandeling zwemmen dergelijke muizen langer in het water.

Monteggia’s team ging vervolgens over op het begrijpen van hoe de drug de hersenen beïnvloedt. Wetenschappers wisten al dat ketamine zich bindt aan, en blokkeert, een receptor in de hersenen genaamd NMDAR, die de verdovende effecten triggert, dus Monteggia’s groep gebruikte andere verbindingen om NMDAR’s bij muizen te blokkeren. Zoals uit de watertest bleek, verminderde de depressie van de dieren opnieuw, zodat de onderzoekers wisten dat de antidepressieve effecten van ketamine ook afhankelijk waren van NMDAR. Vervolgens bestudeerde het team hoe de niveaus van bepaalde eiwitten in de hersenen veranderden wanneer muizen ketamine kregen toegediend. Het blokkeren van NMDARs met andere verbindingen schakelt de productie van sommige eiwitten uit, maar ketamine zorgt ervoor dat de neuronen meer van een eiwit genaamd BDNF (brain-derived neurotrophic factor) aanmaken, zo melden de onderzoekers vandaag online in Nature. De bevindingen suggereren een nieuwe reeks moleculen die ketamine en NMDAR beïnvloeden, en dat betekent een nieuwe reeks moleculen die betrokken zijn bij depressie.

“Er was geen precedent voor dit,” zegt Monteggia. “We hadden geen idee waarom het blokkeren van een NMDAR eiwit zou produceren.” Er zijn twee manieren om NMDARs te activeren. Sommige worden geactiveerd wanneer de specifieke neuronen vuren om een taak te volbrengen, of dat nu leren, onthouden of denken is. Maar andere NMDARs worden geactiveerd als gewoon achtergrondgeluid in de hersenen. Ketamine, toonden de onderzoekers aan, blokkeert de hersenen niet voor het activeren van NMDARs wanneer ze deze gebruiken om een specifieke boodschap te sturen. Maar het blokkeert ze wel van het creëren van die achtergrondruis. Hoewel wetenschappers al lang op de hoogte zijn van het spontane niveau van achtergrondzenuwvuren in de hersenen, is de studie van Monteggia de eerste die een verband suggereert tussen dergelijke achtergrondruis en depressie.

“Wat we suggereren is dat deze achtergrondactiviteit belangrijk is,” zegt Monteggia. Ze zegt dat het verband tussen spontane zenuwvuren en depressie ook zou kunnen verklaren waarom elektroconvulsietherapie (ook bekend als “elektroshocktherapie”) depressie verlicht – misschien resetten ECT en ketamine de achtergrondactiviteit van de hersenen. Verder heeft Monteggia’s groep een nieuw molecuul geïdentificeerd dat de effecten van NMDARs op spontane hersenactiviteit uitvoert. Wanneer de onderzoekers dit eiwit, eEF2 genaamd, bij muizen activeren, zien ze dezelfde snelwerkende antidepressieve werking. Een medicijn dat zich richt op eEF2 in plaats van NMDARs zou depressie kunnen behandelen, zegt Monteggia.

Carlos Zarate, een psychiater aan het National Institute of Mental Health, in Bethesda, Maryland, die veel van de eerste studies naar ketamine als antidepressivum leidde, zegt dat de studie ver gaat in het blootleggen van een nieuwe route die betrokken is bij depressie. “Het brengt een nieuwe reeks doelen voor medicijnen die nog helemaal niet is nagestreefd.”

Hoewel ketamine wordt gebruikt voor kortdurende behandeling van depressie bij mensen, weerhoudt het potentieel voor misbruik artsen ervan het voor de lange termijn voor te schrijven. Een medicijn dat zich op een andere manier op de ketaminepaden richt, zou antidepressiva kunnen bieden zonder dezelfde kans op misbruik. De volgende vragen, zegt Zarate, zijn of eEF2 een veilig medicijndoelwit is bij mensen en welke andere paden betrokken zijn bij depressie.