Naarmate het ernstige acute respiratoire syndroom coronavirus (SARS-CoV-2) – de veroorzaker van COVID-19 – zich wereldwijd verspreidt, leren we meer over de effecten van dit nieuwe virus.

Voor veel respiratoire pathogenen, waaronder griepvirussen en respiratoire syncytiale virussen, ervaren ouderen de meest ernstige vormen van ziekte en de hoogste sterftecijfers. Bijvoorbeeld, voor elke 10.000 Amerikanen tussen 18 en 49 jaar oud, sterven slechts 0,4 mensen aan de jaarlijkse griep. Dat aantal stijgt tot 5,9 mensen per 10.000 voor de leeftijdsgroep 65-74 jaar, en tot 47,5 mensen voor de leeftijdsgroep ouder dan 74 jaar. De meeste van deze ziekten kunnen echter ook een voorliefde hebben voor het veroorzaken van ernstige ziekte bij de zeer jeugdigen.

In dit opzicht is COVID-19 zeer verschillend. Gegevens van relatief vroeg in de COVID-19 pandemie toonden een dramatisch verschil in de percentages leeftijdsgebonden sterfgevallen, met een sterftecijfer van 4,5 procent voor patiënten van 60 jaar en ouder tegenover slechts 1,4 procent voor die jonger dan 60 jaar, met die jonger dan 30 jaar variërend van nul tot 0,19 procent.

Immunosenescence

Wij zijn immunologen met onderzoeksprogramma’s gewijd aan het ontwikkelen van vaccins. Nu COVID-19 de aandacht vestigt op ouderen als de leeftijdsgroep die het meest behoefte heeft aan een vaccin, voelden wij ons genoodzaakt te evalueren hoe goed wetenschappers zijn in het afstemmen van immunisatiestrategieën op deze bevolkingsgroep. Onze conclusie is dat vaccinologen, onszelf inbegrepen, grotendeels hebben nagelaten hun onderzoek te richten op het op maat maken van vaccintechnologieën om robuuste immuunreacties bij ouderen te induceren.

Een cruciale factor die ouderen vatbaarder maakt voor infectieziekten is wat immunologen “immunosenescentie” noemen: de afname van de functionaliteit van het immuunsysteem naarmate mensen ouder worden. Dit gaat ook gepaard met een toename van ontstekingsziekten, omdat een ouder lichaam de neiging heeft in een toestand van chronische laaggradige ontsteking te verkeren. Deze “ontstekingsveroudering” is een van de redenen waarom oudere mensen de neiging hebben ernstiger vormen van aandoeningen van de luchtwegen te ontwikkelen.

Het belangrijkste probleem bij SARS-CoV-2-infectie is ontsteking van de luchtwegen, die kan verergeren bij personen die aanleg hebben voor krachtige ontstekingsreacties.

Immunosenescentie leidt ook tot verminderde reacties op vaccinatie. De jaarlijkse griepvaccins zijn inderdaad minder effectief bij ouderen. Dit fenomeen is zeer belangrijk in de context van de enorme inspanningen en fondsen die wereldwijd worden geïnvesteerd in de ultra-snelle ontwikkeling van vaccins voor COVID-19.

Het feit dat ouderen niet goed reageren op immunisaties is grotendeels genegeerd in de meeste discussies over COVID-19-vaccins, ondanks het feit dat dit de groep is die de grootste behoefte heeft. De meeste ervaring van de wetenschappelijke gemeenschap met de ontwikkeling van vaccins voor welke ziekte dan ook is gericht op het vaccineren van de relatief jonge mensen.

Jonge muizen en oudere mensen

Hier is een interessante oefening voor mensen die dit artikel lezen: zoek zoveel mogelijk originele onderzoeksartikelen over het onderwerp van de ontwikkeling van vaccins die diermodellen hebben gebruikt (het kan voor elke ziekte zijn). Kijk dan in de subsectie van het gedeelte “materialen en methoden” en controleer de leeftijd van de dieren. We waren geschokt door wat we vonden.

Muizen zijn de meest gebruikte dieren bij preklinisch onderzoek naar vaccins en de overgrote meerderheid daarvan is 12 weken oud of jonger. Dit komt overeen met mensen van 20 jaar en jonger. Het is verhoudingsgewijs veel zeldzamer dat in studies immunosenescente muizen worden gebruikt die ten minste 18 maanden oud zijn en gelijkwaardig aan een oudere mens.

Translationele studies die veelbelovende preklinische ontdekkingen naar klinische proeven leiden, maken vaak gebruik van niet-menselijke primaten zoals resusmakaken. In de meeste gevallen zijn deze ongeveer drie tot zes jaar oud, wat overeenkomt met een adolescent of jongvolwassen mens. Dezelfde tendens geldt voor alle andere dieren die voor onderzoek naar vaccins worden gebruikt.

De klinische proeven in de vroege fase zijn gericht op de veiligheid, niet op de werkzaamheid van vaccins. Daarom worden veel te veel vaccins nooit getest in de context van verouderde immuunsystemen tot fase 2 en 3 van de klinische proeven. De tijd om erachter te komen dat een vaccin niet goed werkt in de context van immunosenescentie is niet in dit extreem late stadium, wanneer het te laat is om het probleem te verhelpen. Deze tests moeten beginnen in de preklinische fase, waarin een iteratief proces kan worden gevolgd om een vaccin op maat te maken voor een senescent immuunsysteem.

Interessant is dat veel commerciële leveranciers van dieren die speciaal voor onderzoek worden gefokt, niet beschikken over adequate voorraden oude dieren. Zorgwekkend is dat de meeste oude muizen die gemakkelijk verkrijgbaar zijn, van de C57BL/6-stam zijn. Dit is de meest voorkomende stam gebruikt in onderzoek, en is bekend dat een immuunsysteem met een sterke voorkeur voor effectieve reacties tegen virussen hebben.

Intrigerend is dat bij oude muizen na besmetting een ernstiger vorm van SARS optreedt, vergelijkbaar met bij oudere mensen. Het buitensporige gebruik van jonge muizen met een immuunsysteem dat optimaal is voor antivirale reacties en dat minder ernstige ziekte doormaakt, kan de resultaten zodanig vertekenen dat het potentieel van vaccins om goed te presteren bij ouderen wordt overschat.

Vaccins ontwikkelen voor een belangrijke demografische

Mensen van 65 jaar en ouder lijden aan de ernstigste gevallen van COVID-19 en hebben het hoogste bijbehorende sterftecijfer. Als het doel is om COVID-19-vaccins klaar te hebben voor openbaar gebruik tegen begin 2021, zijn de enige die een kans maken de vaccins die zich momenteel in klinische proeven bevinden. Het is waarschijnlijk dat de meeste van deze geen preklinische optimalisatie hebben ondergaan voor een oudere bevolking, wat betekent dat deze eerste generatie COVID-19-vaccins mogelijk slecht presteren bij de mensen die ze het meest nodig hebben.

Voor de COVID-19-pandemie is het te laat om terug te gaan en deze overwegingen in preklinische tests in te bouwen. Het is echter absoluut noodzakelijk dat onderzoekers die zich nog in de preklinische fase bevinden, head-to-head tests van hun kandidaat-vaccins in jonge versus oudere dieren opnemen en strategieën ontwikkelen om ze in de laatste te optimaliseren. Dit zal de wereld helpen zich voor te bereiden op de volgende uitbraak van een gevaarlijk coronavirus.

Ook in andere programma’s voor de ontwikkeling van vaccins, waaronder die voor de behandeling van kankers, die bij ouderen het vaakst voorkomen, zou aandacht voor ouderen moeten worden geïncorporeerd.

Er zijn haalbare strategieën om de effectiviteit van vaccins bij ouderen te verbeteren, waaronder veranderingen in formuleringen, doses en toedieningswegen. Het kost echter veel tijd en geschikte diermodellen om dit onderzoek uit te voeren. Het is mogelijk dat ouderen fundamenteel andere vaccinatieschema’s nodig hebben dan jongere mensen.

Hoewel enkele onderzoekers wel vaccinstudies verrichten bij oude dieren, moeten overwegingen voor ouderen door veel meer vaccinologen worden overgenomen. Dit is van toenemend belang voor landen met een vergrijzende bevolking. Dit betekent dat de huidige filosofie op het gebied van de ontwikkeling van vaccins moet worden gewijzigd en dat leeftijd als een kritische variabele moet worden opgenomen.