Tabel I.

TSH	Vrij T4	Antithyroïde antilichamen
Verhoogd, in combinatie met verlaagd vrij T4diagnostisch voor primaire hypothyreoïdie	Verlaagd, in combinatie met verhoogd TSH diagnostisch voor primaire hypothyreoïdie	Aanwezig, indicatief voor auto-immuun schildklierziekte, maar niet altijd aanwezig; TPOAb en TgAb worden vaak in combinatie gebruikt

Zijn er factoren die de labuitslagen kunnen beïnvloeden? Gebruikt uw patiënt medicijnen – vrij verkrijgbare geneesmiddelen of kruiden – die de laboratoriumresultaten kunnen beïnvloeden?

Interferenties kunnen de diagnose van de ziekte van Hashimoto vertroebelen of het toezicht op de doeltreffendheid van de schildkliervervangingstherapie bemoeilijken.

De meeste schildkliertesten worden uitgevoerd door middel van immunoassay, waarbij gelabelde en ongelabelde liganden concurreren om een beperkt aantal antilichaamplaatsen, of immunometrische assays, waarbij een antilichaam wordt gebonden aan een vast oppervlak in plaats van een antilichaam. Kruisreactiviteit van auto-antilichamen of heterofiele antilichamen kan de diagnostische nauwkeurigheid van op competitieve binding gebaseerde tests beïnvloeden.

De term heterofiele antilichamen wordt vaak losjes toegepast op relatief zwakke antilichamen met meerdere activiteitslocaties, bekend als auto-antilichamen, gezien bij auto-immuunziekten; breed reactieve antilichamen geïnduceerd door infecties of blootstelling aan therapie die monoklonale muisantilichamen (HAMA) bevatten; of menselijke anti-dier immunoglobulinen geproduceerd tegen goed gedefinieerde, specifieke antigenen na blootstelling aan therapeutische middelen die dierlijke antigenen bevatten of door toevallige immunisatie door blootstelling aan dierlijke antigenen.

De laatste, Human Anti-Animal Antibodies (HAAA), zijn sterke reactoren. HAMA en HAAA hebben meer invloed op immunometrische assays dan op eenvoudige competitieve immunoassays. Bij immunometrische bepalingen kunnen HAMA en HAAA een brug vormen tussen de vangst- en signaalantilichamen. Auto-antilichamen en heterofiele antilichaaminterferenties kunnen soms worden opgespoord door eenvoudig een methode van een andere fabrikant te gebruiken waarbij een iets ander antilichaam wordt gebruikt. Tests waarbij verdunningen acceptabel zijn, zoals totaal T4, totaal T3, of TSH, maar niet vrij T4 of vrij T3, kunnen worden gecontroleerd op lineariteit van respons om heterofiele antilichaaminterferentie te helpen identificeren.

De meeste circulerende schildklierhormonen zijn gebonden aan eiwitten. Alleen het hormoon dat vrij is, is biologisch actief. Variaties in bindend eiwit zullen variaties veroorzaken in concentraties van totale hormonen. In het algemeen wordt serum TSH minder beïnvloed door bindingsproblemen dan T3 en T4, en T4 is sterker gebonden dan T3. T3 en T4 circuleren in het lichaam gebonden aan thyroïd bindend globuline (TBG); transthyretine, formeel bekend als thyroxine bindend prealbumine; en serumalbumine. Fysiologische verschuivingen naar een grotere totale hormoonbinding zullen het beschikbare vrije hormoon doen dalen. Theoretisch worden vrij T3 en vrij T4 analytisch niet beïnvloed door binding, maar in werkelijkheid zijn alle vrije methoden in meer of mindere mate bindingsafhankelijk.

Phenytoïne, carbamazepine, aspirine en furosemide concurreren met schildklierhormoon voor eiwitbindingsplaatsen en verhogen dus acuut de vrije hormonen en verlagen de totale hormonen. Uiteindelijk wordt een normaal evenwicht hersteld waarbij de vrije niveaus normaliseren ten koste van de totale niveaus.

Heparine stimuleert lipoproteïnelipase, waardoor vrije vetzuren vrijkomen, die de totale T4-eiwitbinding remmen en het vrije T4 verhogen.

Vrije vetzuren staan erom bekend dat ze sommige methoden beïnvloeden.

Estrogenen verhogen TBG, waardoor de totale hoeveelheid schildklierhormonen toeneemt.

Leverziekte, androgenen en nefrotisch syndroom verlagen TBG, waardoor de totale hoeveelheid schildklierhormonen afneemt.

Indole azijnzuur, dat zich ophoopt in uremie, kan de schildklierbinding verstoren.

Zwangerschap wordt geassocieerd met lagere albuminespiegels. Daarom zijn albumine-afhankelijke methoden niet geschikt om de schildklierstatus tijdens de zwangerschap te bepalen.

TSH-spiegels dalen in het eerste trimester van de zwangerschap, deels vanwege de toename van totaal T3 en T4 door verhoogd TBG. Totaal T3 en T4 worden ook verhoogd in het eerste trimester door verhoogd humaan choriongonadotrofine (HCG), dat structureel en, tot op zekere hoogte, functioneel vergelijkbaar is met TSH.

Glucocorticosteroïden kunnen T3 verlagen en de productie van TSH remmen. Deze interactie is vooral van belang bij zieke, gehospitaliseerde patiënten bij wie het verhoogde TSH in primaire hypothyreoïdie kan worden verdoezeld.

Propanolol heeft een remmend effect op de omzetting van T4 naar T3. Tachtig procent van T3 wordt enzymatisch geproduceerd in niet-schildklierweefsel door 5 monodeiodinering van T4.

Vrije T3 en vrije T4 zijn vaak methodeafhankelijk.

Methoden die fluorescerende tags gebruiken, kunnen worden beïnvloed door de aanwezigheid van fluorofoor-gerelateerde therapeutische of diagnostische middelen.

Welke laboratoriumresultaten zijn absoluut bevestigend?

Als er een vraag is over de oorzaak van een struma geassocieerd met hypothyreoïdie, kan een fijne naaldaspiratie die cytologisch wordt onderzocht, de aanwezigheid van auto-immuun thyreoïditis bevestigen.

Er is gesuggereerd dat de beste bevestiging van hypothyreoïdie, in het algemeen, een evaluatie is van de respons op een proef toediening van schildklier supplementen bij patiënten met symptomen van hypothyreoïdie.

Eenmalige TSH-testen zijn mogelijk niet voorspellend voor auto-immuunziekten waarbij TSH normaal, verhoogd of depressief kan zijn.

Welke testen moet ik aanvragen om mijn klinische Dx te bevestigen? Bovendien, welke follow-up tests kunnen nuttig zijn?

Bij tot 20% van de patiënten met auto-immuun hypothyreoïdie bestaan antilichamen tegen de TSH-receptor, die binding met TSH verhinderen. TSH-receptor blokkerende antilichamen zijn moeilijk te analyseren.

Zijn er factoren die de labuitslagen kunnen beïnvloeden? In het bijzonder, gebruikt uw patiënt medicijnen – vrij verkrijgbare geneesmiddelen of kruiden – die de laboratoriumresultaten kunnen beïnvloeden?

Het is belangrijk dat de ziekte van Hashimoto op de juiste manier wordt behandeld. Als de vervangingstherapie onvoldoende is, zal de schildklier blijven vergroten en kan het cholesterolgehalte stijgen. Dergelijke hypercholesterolemie wordt over het algemeen gezien als een toename van lipoproteïne met lage dichtheid, waardoor de patiënt een groter risico loopt op atherosclerose. Hypothyreoïdie kan ook leiden tot een vergroot hart en, in zeldzame gevallen, hartfalen. De ziekte van Hashimoto wordt ook in verband gebracht met een verhoogde kans op geboorteafwijkingen, indien onvoldoende behandeld. Als de substitutietherapie te sterk is, kunnen symptomen van hyperthyreoïdie ontstaan, waardoor het hart overmatig wordt belast en het risico op osteoporose toeneemt.

Omdat de ziekte van Hashimoto een stoornis van het immuunsysteem is, hebben patiënten met de aandoening een statistisch verhoogd risico op het ontwikkelen van andere auto-immuunziekten, zoals insulineafhankelijke diabetes, reumatoïde artritis, pernicieuze anemie, de ziekte van Addison, vroege menopauze, vitiligo, trombocytopenische purpura, of lupus erythematosus.

Een combinatie van hoog vrij T4 en hoog TSH kan een indicatie zijn van therapeutische noncompliance. Acute inname van gemiste levothyroxine (L-T4) vlak voor een klinisch bezoek zal de vrije T4 verhogen maar er niet in slagen het TSH te normaliseren vanwege een “vertragingseffect”. Vrij T4 is de korte-termijn indicator, terwijl TSH een lange-termijn indicator is. Aangezien TSH de langetermijnindicator is, wordt het niet beïnvloed door het tijdstip van inname van L-T4.

Bij het testen van vrij T4 moet de dagelijkse dosis L-T4 worden ingehouden tot na de monstername, omdat vrij T4 tot 9 uur na inname van L-T4 aanzienlijk boven de uitgangswaarde wordt verhoogd. Idealiter moet L-T4 vóór het eten worden ingenomen, elke dag op hetzelfde tijdstip en ten minste 4 uur na inname van andere medicijnen. Veel medicijnen en zelfs vitaminen en mineralen kunnen de absorptie van L-T4 beïnvloeden. L-T4 mag niet samen met ijzersupplementen worden ingenomen.

Patiënten mogen niet overschakelen van merk op merk van L-T4 en recepten mogen niet generiek worden uitgeschreven, omdat dan van merk op merk kan worden overgeschakeld. Hoewel de vermelde concentraties van L-T4 hetzelfde kunnen zijn, bestaan er kleine verschillen tussen farmaceutische fabrikanten in termen van biologische beschikbaarheid. Ook de aanbevelingen voor het bewaren van geneesmiddelen moeten nauwgezet worden opgevolgd. Medicijnen mogen niet worden bewaard in de buurt van vochtigheid, licht en hoge temperaturen. Bij het bestellen van medicatie is het het beste om de zomer te vermijden voor verzending.

TSH of vrije T4 niveaus kunnen diagnostisch misleidend zijn tijdens overgangsperiodes van onstabiele schildklierfunctie. Vaak treden deze overgangsperioden op in de beginfase van de behandeling van hyper- of hypothyreoïdie of het veranderen van de L-T4-dosis. Het duurt 6-12 weken voordat de hypofyse TSH heeft afgescheiden om zich aan de nieuwe schildklierhormoonstatus aan te passen. Soortgelijke periodes van instabiele schildklierstatus kunnen optreden na een episode van thyroiditis.

TSH- of vrije T4-niveaus kunnen diagnostisch misleidend zijn in gevallen van afwijkingen in de hypothalamus- of hypofysefunctie waarbij de gebruikelijke negatieve feedback niet wordt gezien en TSH binnen de normale marges kan blijven.

Vrije T4 en TSH hebben een verminderde specificiteit bij gehospitaliseerde patiënten met een nietthyroïde ziekte. De meeste gehospitaliseerde patiënten hebben een laag serum totaal T3 en vrij T3. Deze afwijkingen worden zowel bij acute als chronische niet-schildklierziekte gezien en worden verondersteld het gevolg te zijn van de centrale remming van het hypothalamus releasing hormoon. De richtlijnen van de National Academy of Clinical Biochemistry voor het testen van gehospitaliseerde patiënten met niet-schildklierziekte zijn:

• Acute of chronische niet-schildklierziekte heeft complexe effecten op het testen van de schildklierfunctie. Waar mogelijk moet diagnostisch onderzoek worden uitgesteld totdat de ziekte is verdwenen, behalve in gevallen waarin de aanwezigheid van schildklierdisfunctie wordt gesuggereerd.

• Chirurgen moeten zich ervan bewust zijn dat sommige schildkliertests inherent niet interpreteerbaar zijn bij ernstig zieke patiënten of patiënten die meerdere medicijnen toegediend krijgen.

• TSH in afwezigheid van dopamine of glucocorticoïdtherapie is de betrouwbaardere test.

• TSH-tests bij de gehospitaliseerde patiënt moeten een functionele gevoeligheid van minder dan 0,02 mIU/L hebben. Anders kunnen zieke, hyperthyroïde patiënten met een ernstig laag TSH niet worden onderscheiden van patiënten met een milde, voorbijgaande TSH-suppressie als gevolg van een niet-thyroïde ziekte.

• Een afwijkend vrij T4 in aanwezigheid van een ernstige somatische aandoening is onbetrouwbaar. Bij gehospitaliseerde patiënten moeten abnormale vrije T4-tests reflexen vertonen voor totale T4. Als zowel het vrije T4 als het totale T4 in dezelfde richting afwijkend zijn, kan er sprake zijn van een schildklieraandoening. Discordante vrije T4- en totale T4-afwijkingen zijn eerder het gevolg van ziekte, medicatie of een testartefact.

• Totale T4-afwijkingen moeten worden bekeken in samenhang met de ernst van de ziekte van de patiënt. Een laag T4 bij patiënten die niet op de intensive care liggen, is verdacht voor hypothyreoïdie, aangezien lage totale T4-niveaus bij niet-schildklierziekten bij gehospitaliseerde patiënten het vaakst worden gezien bij sepsis. Als een laag totaal T4 niet gepaard gaat met een verhoogd TSH en de patiënt niet ernstig ziek is, moet hypothyreoïdie secundair aan hypofyse- of hypothalamusdeficiëntie worden overwogen.

• Reverse T3, gevormd door het verlies van een jodiumgroep uit T4 waarbij de positie van de jodiumatomen op de aromatische ring is omgekeerd, is zelden nuttig in de ziekenhuisomgeving, omdat paradoxaal normale of lage waarden het gevolg kunnen zijn van een gestoorde nierfunctie en lage bindingsproteïneconcentraties.

Trimesterspecifieke referentiebereiken moeten tijdens de zwangerschap worden gebruikt.

Tijdens de zwangerschap verhogen oestrogenen het TBG tot 2 à 3 maal de waarde vóór de zwangerschap. Dit verschuift de binding zodanig dat totaal T3 en totaal T4 ongeveer 1,5 keer zo hoog zijn als niet-zwangere niveaus bij 16 weken zwangerschap.

TSH wordt ook veranderd tijdens de zwangerschap. TSH daalt in het eerste trimester als gevolg van de schildklierstimulerende activiteit van HCG. De afname van TSH gaat gepaard met een bescheiden toename van vrij T4 door het verhoogde TBG. In ongeveer 2% van de zwangerschappen leidt de toename van vrij T4 tot een aandoening die bekend staat als zwangerschapsgebonden transiënte thyrotoxicose. Deze aandoening kan gepaard gaan met hyperemesis.

In het tweede en derde trimester dalen de vrije hormoonspiegels met 20-40% tot onder de referentiebandbreedtes.

Zwangere patiënten die L-T4-substitutie krijgen, hebben mogelijk een verhoogde dosis nodig om een normaal TSH en vrij T4 te behouden.

TSH heeft een zeer korte halfwaardetijd van 60 minuten en is onderhevig aan circadiane en dagelijkse variatie met pieken in de nacht en een dieptepunt tussen 10 uur ‘s ochtends en 4 uur ‘s middags. T4 heeft een veel langere halfwaardetijd van 7 dagen.

Opgemerkt moet worden dat er een continue afname is in de TSH/vrij T4 ratio vanaf het midden van de zwangerschap tot aan het einde van de puberteit. Op volwassen leeftijd neemt het TSH bij ouderen toe. Voor deze analyten moeten leeftijdsgebonden referentiebereiken, of ten minste voor de ratio gecorrigeerde referentiebereiken, worden gebruikt.

Wil een verandering in de analytwaarde klinische betekenis hebben, dan moet het verschil rekening houden met analytische en biologische variabiliteiten. De grootte van verschillen in schildkliertestwaarden die klinische betekenis hebben bij het monitoren van de respons van een patiënt op therapie zijn:

• T4 28 nmol/L (2.2 μg/dL)

• vrij T4 6 pmol/L ( 0,5 ng/dL)

• T3 0.55 nmol/L (35 ng/dL)

• vrij T3 1,5 pmol/L (0,1 ng/dL)

• TSH 0,75 mIU/L