14.18.6.5.2 Linfomas
Estirpes de rato diferem na sua susceptibilidade a linfomas espontâneos e induzidos por carcinogéneos e leucemias. Por exemplo, os camundongos AKR/J, C58/J e HRS/J têm uma alta incidência de linfomas tímicos de ocorrência espontânea. Ratos AKR/J, HRS/J e DBA/2 têm uma alta incidência de linfomas tímicos induzidos por N-metil-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996), enquanto a maioria das outras linhagens examinadas são resistentes a tumores induzidos por MNU. A observação de que os camundongos C58/J têm uma alta incidência de linfomas espontâneos e uma baixa incidência de tumores induzidos por MNU, enquanto os camundongos DBA/2 têm uma baixa incidência de linfomas espontâneos e uma alta incidência de linfomas induzidos por MNU indica que pelo menos alguns genes que modificam a susceptibilidade à linfomagenese espontânea diferem daqueles que modificam a susceptibilidade aos linfomas induzidos por MNU.
Cepas de camundongos com alta incidência de linfomas espontâneos herdaram sequências províricas endógenas (linha germinativa) específicas do vírus da leucemia murina e não ecótrópica (MuLV), assim como alelos específicos de genes altamente penetrantes (como Rmcf, Fv1) envolvidos na infecção por MuLV e integração provírica no genoma. Estudos indicam que genes de baixa penetração também influenciam a suscetibilidade à linfomogênese espontânea (Tabela 2) (Chen e Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Esses loci afetam a incidência tumoral, a idade média de início do tumor e o tipo de linfoma (célula T ou B). Curiosamente, Foxn1nu tem sido associado à latência de linfomas tímicos com ratos AKR/Ms.nu/+ desenvolvendo tumores mais rapidamente do que ratos do tipo selvagem AKR/Ms (Shisa et al. 1986).
Grupos siderais têm mapeado loci genéticos que modificam a suscetibilidade a linfomas induzidos por produtos químicos e irradiação. Como mencionado acima, os camundongos AKR/J e DBA/2 têm alta incidência de tumores induzidos por MNU, enquanto a maioria das outras linhagens são resistentes (Richie et al. 1996). Estudos demonstraram que os MuLVs endógenos associados à linfomagênese espontânea não têm nenhum papel nos tumores de células T induzidos por MNU em camundongos AKR (Richie et al. 1991). Estudos de cruzamentos genéticos de AKR sensíveis com ratos C57L resistentes resultaram no mapeamento de dois loci, Tlag1 e Tlag2, que modificam a susceptibilidade à indução de linfomas tímicos por MNU (Angel e Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Os mapas Tlag1 para a região central de cristo 7 e a herança do alelo C57L resultaram na diminuição da suscetibilidade ao MNU. Os mapas Tlag2 para a região central de cristo 4 e a herança do alelo C57L resultaram em aumento da suscetibilidade ao MNU. Estes dois loci parecem cooperar na determinação da sensibilidade ao MNU (Angel e Richie 2002). Como descrito abaixo, Kominami e associados mapearam um locus que modifica a suscetibilidade ao MNU em cruzamentos de BALB/c com ratos MSM para a mesma região cromossômica que Tlag2 e os autores identificaram um gene candidato para este locus.
Wielowieyski et al. (1999) mapearam um locus adicional de suscetibilidade ao MNU, Tli1, usando um cruzamento de AKR com ratos BALB/c resistentes. A localização do mapa do locus foi reduzida a uma região de aproximadamente 10 cM em chr 1 usando uma estirpe congênica BALB.Tli1akr. A herança do alelo AKR resultou em maior suscetibilidade à indução de tumores de células T pela MNU. Os autores observaram que o Tlag1 não segregou nesta população de F2 (Wielowieyski et al. 1999).
Loci que modificam a suscetibilidade a linfomas induzidos por outros compostos nitrosoureicos foram identificados. Dois loci que modificam a susceptibilidade aos linfomas induzidos por ENU, Elyms1 e Elyms2 (Tabela 2), foram mapeados usando uma análise de desequilíbrio de vínculo do genoma inteiro de 20 linhomas de camundongos consanguíneos (Fenske et al. 2006). Além disso, dois loci que modificam a susceptibilidade à indução de tumores de células T por N-propyl-N-nitrosourea (PNU) foram identificados no rato usando cruzamentos de ratos sensíveis F344 e resistentes Long-Evans (LE) (Shisa e Hiai 1985). Tls1 foi mapeado distalmente ao gene da cor da pelagem albina (Tyr) no rato chr 1, que é homólogo à região do rato chr 7 onde Tlag1 foi mapeado (Angel et al. 1993). Embora os genes subjacentes a estes loci não tenham sido identificados, é possível que o mesmo gene modifique a susceptibilidade aos linfomas induzidos por MNU no rato e aos linfomas induzidos por PNU no rato. Embora não tenha sido determinada uma localização no mapa, foi previsto um segundo locus, Tls2, que afetou a latência dos linfomas tímicos (Shisa e Hiai 1985). Loci adicionais de susceptibilidade ao PNU foram mapeados em cepas LEXF RI desenvolvidas a partir de cepas de ratos LE e F344 (Lu et al. 1999).
Dose fracionada de radiação x (FXI) pode causar leucemia em cepas de ratos suscetíveis. Meruele e colegas realizaram estudos iniciais sobre a genética da susceptibilidade aos linfomas induzidos pela FXI. Três loci, Ril1, Ril2 e Ril3 foram inicialmente mapeados para os cromossomos 2, 1 e 4, respectivamente, usando ratos (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). As atribuições cromossômicas destes três loci não são claras. Em um relatório posterior, Meruelo et al. (1983) reverteram as atribuições cromossômicas de Ril2 e Ril3. Além disso, a análise da indução FXI de linfomas tímicos em linfomas BXD RI ligou Ril1 ao locus de histocompatibilidade menor, H30 (Meruelo et al. 1983) e esta ligação foi confirmada em C57BL/6 ratos congênicos para o alelo BALB/c de H30 (Meruelo et al. 1983). H30, assim como vários outros marcadores usados no mapeamento original de Ril1, foram agora mapeados para cristo 15 ao invés de cristo 2, sugerindo que Ril1 também mapeia para cristo 15. Curiosamente, os camundongos C57BL/10 congênicos para a região H3 a A de chr 2 eram mais suscetíveis à indução do linfoma pelo vírus da leucemia por radiação, RadLV, do que os camundongos C57BL/10 do tipo selvagem, enquanto que as duas linhagens eram igualmente suscetíveis aos linfomas induzidos pela FXI (Meruelo et al. 1983). Estes dados indicam que diferentes genes mapeados para chr 2 modificam a suscetibilidade aos linfomas induzidos por FXI e RadLV.
Três loci que modificam a suscetibilidade aos linfomas induzidos por FXI foram mapeados para os cromossomos 2, 4, e 5 em cruzamentos de BALB/c suscetíveis com ratos resistentes HSH (Saito et al. 2001). A análise de camundongos BALB/c para regiões de cristo 4 ou 5 introgressados de HSH confirmou a ligação de genes que modificam a suscetibilidade à indução de linfomas FXI a D4Mit12 em cristo 4 e D5Mit7 em cristo 5. Os loci foram designados como Thyls e Thyls2, respectivamente (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Além disso, Kominami e associados demonstraram que a susceptibilidade aos linfomas induzidos por MNU também foi mapeada para o locus Thyls com o alelo BALB/c conferindo susceptibilidade (Sato et al. 2003). Como mencionado acima, Tlag2, que modifica a suscetibilidade à indução de linfomas MNU em cruzamentos de AKR com ratos C57L, foi mostrado para mapear para a mesma região de cristo 4 que Thyls. Estas observações sugerem que o mesmo gene pode modificar a susceptibilidade aos linfomas induzidos por MNU e FXI. Estudos recentes identificaram o fator de transcrição metal-responsiva, Mtf1, como um bom candidato para o gene que está subjacente aos efeitos do Tlag2 e Thyls na suscetibilidade aos linfomas induzidos por MNU e FXI (Tamura et al. 2005). Uma variante de aminoácidos que afeta a resposta do metal foi identificada no gene Mtf1 e a resposta do metal se correlaciona com a sensibilidade do MNU em camundongos AKR, MSM, C57L e BALB/c.
Modificadores adicionais de suscetibilidade aos linfomas induzidos pela FXI foram mapeados em outros estudos genéticos. Estes incluem Lyr, Ritls, e Tlyr1 (Tabela 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Além disso, sete loci (Ramls1, Ramls2 e Raml1-5) que modificam a suscetibilidade à leucemia mielóide aguda induzida pela irradiação foram mapeados (Tabela 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).