Den första kända europé som besökte området var den spanske upptäcktsresanden Melchor Díaz. Han dokumenterade sina resor i nuvarande nordvästra Mohave County år 1540. Han berättar att han mötte en stor befolkning infödda som kallade sig Pipa Aha Macav, vilket betyder “folket vid floden”. Från “Aha Macav” kom det förkortade namnet “Mojave” (även stavat “Mohave”). Stammen behåller den traditionella spanska stavningen “Mojave”, men de flesta engelsktalande använder den moderna engelska stavningen “Mohave”. Båda är korrekta och båda uttalas “Moh-hah-vee”.
Fortet, som fick namnet Camp Colorado, inrättades av USA för att ge skydd åt emigranter till Kalifornien genom norra Arizona på Beale’s Wagon Road och genom Mojaveöknen på Mojave Road. Det användes också som bas för militära operationer mot Mohavefolket.
Posten döptes om till Fort Mohave den 28 april 1859 av den första garnisonschefen kapten Lewis A. Armistead. Med 50 soldater besegrade han 200 Mohave i ett slag sommaren 1859 och avslutade fientligheterna med dem. Två år senare, efter det amerikanska inbördeskrigets början, beordrade brigadgeneral Edwin V. Sumner att posteringen skulle överges och att byggnaderna skulle brännas ner den 28 maj 1861 för att kunna dra tillbaka de reguljära trupperna till garnisonen i Los Angeles mot ett väntat uppror från separatisterna. Senare samma år skickades de reguljära trupperna österut för att tjäna med unionen i inbördeskriget.
Den 19 maj 1863 återuppbyggdes posten och bemannades på nytt av kompanierna B och I från 4th California Infantry; de fick i uppdrag att skydda resenärerna längs vägen mellan Mohave och Prescott. Infanteriet odlade framgångsrikt vänskapliga relationer med Mojaveindianerna. Dessa frivilliga soldater började också prospektera och upprättade gruvområden i området; de ville inte ge sig av och många återvände efter att ha mönstrats ut efter inbördeskrigets slut.
Fort Mohave var återigen garnisonerat av reguljära trupper från USA:s armé fram till den 29 september 1890, då krigsdepartementet överförde marken till Office of Indian Affairs på order av president Benjamin Harrison. Byggnaderna användes som plats för en internatskola för indianska barn, där eleverna i årtionden var tvungna att använda engelska och ge upp indianska traditioner i ett försök att assimilera dem till den vanliga kulturen. Efter att ha stängt skolan under den stora depressionen överförde Office of Indian Affairs fastigheten till Fort Mojave Indian Reservation. Byggnaderna underhålls inte; ruinerna av fortet kontrolleras av delstaten Arizona som en turistattraktion.