14.18.6.5.2 Linfomas
Las cepas de ratón difieren en su susceptibilidad a linfomas y leucemias tanto de aparición espontánea como inducidos por carcinógenos. Por ejemplo, los ratones AKR/J, C58/J y HRS/J tienen una alta incidencia de linfomas tímicos de aparición espontánea. Los ratones AKR/J, HRS/J y DBA/2 tienen una alta incidencia de linfomas tímicos inducidos por N-metil-N-nitrosourea (MNU) (Richie et al. 1996), mientras que la mayoría de las demás cepas examinadas son resistentes a los tumores inducidos por MNU. La observación de que los ratones C58/J tienen una alta incidencia de linfomas espontáneos y una baja incidencia de tumores inducidos por MNU, mientras que los ratones DBA/2 tienen una baja incidencia de linfomas espontáneos y una alta incidencia de linfomas inducidos por MNU indica que al menos algunos genes que modifican la susceptibilidad a la linfomagénesis espontánea difieren de los que modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por carcinógenos.
Las cepas de ratón que tienen una alta incidencia de linfomas espontáneos han heredado secuencias provirales específicas endógenas (línea germinal) del virus de la leucemia murina (MuLV) y no ecotrópicas, así como alelos específicos de genes altamente penetrantes (como Rmcf, Fv1) implicados en la infección del MuLV y la integración proviral en el genoma. Los estudios indican que los genes de baja penetración también influyen en la susceptibilidad a la linfomagénesis espontánea (Tabla 2) (Chen y Lilly 1982; Gilbert et al. 1993; Hiai et al. 1997; Pataer et al. 1996; Shisa et al. 1996; Yamada et al. 1994). Estos loci afectan a la incidencia tumoral, a la edad media de aparición del tumor y al tipo de linfoma (de células T o B). Curiosamente, Foxn1nu se ha asociado con la latencia de los linfomas tímicos y los ratones AKR/Ms.nu/+ desarrollan tumores más rápidamente que los ratones AKR/Ms de tipo salvaje (Shisa et al. 1986).
Varios grupos han mapeado loci genéticos que modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por sustancias químicas e irradiación. Como se ha mencionado anteriormente, los ratones AKR/J y DBA/2 tienen una alta incidencia de tumores inducidos por MNU, mientras que la mayoría de las otras cepas son resistentes (Richie et al. 1996). Los estudios han demostrado que los MuLV endógenos asociados a la linfomagénesis espontánea no desempeñan ningún papel en los tumores de células T inducidos por MNU en los ratones AKR (Richie et al. 1991). Los estudios de cruces genéticos de ratones AKR sensibles con ratones C57L resistentes dieron como resultado el mapeo de dos loci, Tlag1 y Tlag2, que modifican la susceptibilidad a la inducción de linfomas tímicos por MNU (Angel y Richie 2002; Angel et al. 1989, 1993; Richie et al. 1996). Tlag1 se localiza en la región central de la cr. 7 y la herencia del alelo C57L da lugar a una menor susceptibilidad a la MNU. Tlag2 se sitúa en la región central de la cr. 4 y la herencia del alelo C57L resulta en una mayor susceptibilidad a MNU. Estos dos loci parecen cooperar en la determinación de la sensibilidad a MNU (Angel y Richie 2002). Como se describe más adelante, Kominami y sus asociados mapearon un locus que modifica la susceptibilidad a MNU en cruces de ratones BALB/c con MSM en la misma región cromosómica que Tlag2 y los autores identificaron un gen candidato para este locus.
Wielowieyski et al. (1999) mapearon un locus adicional de susceptibilidad a MNU, Tli1, utilizando un entrecruzamiento de AKR con ratones BALB/c resistentes. La localización en el mapa del locus se redujo a una región de aproximadamente 10 cM en la cr. 1 utilizando una cepa congénita BALB.Tli1akr. La herencia del alelo AKR dio lugar a una mayor susceptibilidad a la inducción de tumores de células T con MNU. Los autores observaron que Tlag1 no segregaba en esta población F2 (Wielowieyski et al. 1999).
Se han identificado loci que modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por otros compuestos de nitrosourea. Dos loci que modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por ENU, Elyms1 y Elyms2 (Tabla 2), fueron mapeados mediante un análisis de desequilibrio de ligamiento de todo el genoma de 20 cepas de ratones endogámicos (Fenske et al. 2006). Además, se identificaron dos loci que modifican la susceptibilidad a la inducción de tumores de células T por N-propil-N-nitrosourea (PNU) en la rata utilizando cruces de ratas F344 sensibles y Long-Evans (LE) resistentes (Shisa y Hiai 1985). Tls1 fue mapeado distalmente al gen del color del pelaje albino (Tyr) en la cr. 1 de la rata, que es homóloga a la región de la cr. 7 del ratón donde se mapeó Tlag1 (Angel et al. 1993). Aunque no se han identificado los genes que subyacen a estos loci, es posible que el mismo gen modifique la susceptibilidad a los linfomas inducidos por MNU en el ratón y a los inducidos por PNU en la rata. Aunque no se ha determinado la localización en el mapa, se ha predicho un segundo locus, Tls2, que afecta a la latencia de los linfomas tímicos (Shisa e Hiai 1985). Se mapearon otros loci de susceptibilidad a la PNU en las cepas LEXF RI desarrolladas a partir de cepas de rata LE y F344 (Lu et al. 1999).
Las dosis fraccionadas de irradiación x (FXI) pueden causar leucemia en cepas de ratón susceptibles. Meruele y sus colegas realizaron los primeros estudios sobre la genética de la susceptibilidad a los linfomas inducidos por FXI. Tres loci, Ril1, Ril2 y Ril3 fueron inicialmente asignados a los cromosomas 2, 1 y 4, respectivamente, utilizando ratones (A/J ×C57BL/10)F2 (Meruelo et al. 1981). La asignación cromosómica de estos tres loci no está clara. En un informe posterior, Meruelo et al. (1983) invirtieron las asignaciones cromosómicas de Ril2 y Ril3. Además, el análisis de la inducción de linfomas tímicos por FXI en cepas BXD RI vinculó Ril1 al locus de histocompatibilidad menor, H30 (Meruelo et al. 1983) y esta vinculación se confirmó en ratones C57BL/6 congénitos para el alelo BALB/c de H30 (Meruelo et al. 1983). H30, así como varios otros marcadores utilizados en el mapeo original de Ril1, se han mapeado ahora en el chr 15 en lugar del chr 2, lo que sugiere que Ril1 también se mapea en el chr 15. Curiosamente, los ratones C57BL/10 congénicos para la región H3 a A de la cr. 2 eran más susceptibles a la inducción de linfomas por el virus de la leucemia por radiación, RadLV, que los ratones C57BL/10 de tipo salvaje, mientras que las dos cepas eran igualmente susceptibles a los linfomas inducidos por FXI (Meruelo et al. 1983). Estos datos indican que diferentes genes mapeados en el chr 2 modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por FXI y RadLV.
Tres loci que modifican la susceptibilidad a los linfomas inducidos por FXI fueron mapeados en los chrs 2, 4 y 5 en cruces de ratones BALB/c susceptibles con ratones MSM resistentes (Saito et al. 2001). El análisis de los ratones BALB/c congénicos para las regiones del chr 4 o 5 introgresadas desde MSM confirmó la vinculación de los genes que modifican la susceptibilidad a la inducción de linfomas por FXI con D4Mit12 en el chr 4 y D5Mit7 en el chr 5. Los loci fueron designados como Thyls y Thyls2, respectivamente (Kodama et al. 2004; Saito et al. 2001). Además, Kominami y sus asociados demostraron que la susceptibilidad a los linfomas inducidos por el MNU también se asignaba al locus Thyls, siendo el alelo BALB/c el que confería la susceptibilidad (Sato et al. 2003). Como se mencionó anteriormente, Tlag2, que modifica la susceptibilidad a la inducción de linfomas por MNU en cruces de AKR con ratones C57L, demostró estar mapeado en la misma región del chr 4 que Thyls. Estas observaciones sugieren que el mismo gen puede modificar la susceptibilidad a los linfomas inducidos por MNU y FXI. Estudios recientes han identificado el factor de transcripción que responde a los metales, Mtf1, como un buen candidato para el gen que subyace a los efectos de Tlag2 y Thyls en la susceptibilidad a la inducción de linfomas por MNU y FXI (Tamura et al. 2005). Se identificó una variante de aminoácido que afecta a la respuesta a los metales en el gen Mtf1 y la capacidad de respuesta a los metales se correlaciona con la sensibilidad a MNU en los ratones AKR, MSM, C57L y BALB/c.
En otros estudios genéticos se han identificado modificadores adicionales de la susceptibilidad a los linfomas inducidos por FXI. Estos incluyen Lyr, Ritls y Tlyr1 (Tabla 2) (Mori et al., 2000; Okumoto et al., 1990; Santos et al. 2002). Además, se han mapeado siete loci (Ramls1, Ramls2 y Raml1-5) que modifican la susceptibilidad a la leucemia mieloide aguda inducida por la irradiación (Tabla 2) (Boulton et al. 2003; Darakhshan et al. 2006).