DISKUSE

Použití profilování genové exprese změnilo naše chápání biologie karcinomu prsu. V posledních 15 letech byly klasifikovány čtyři hlavní vlastní molekulární podtypy karcinomu prsu (luminální A, luminální B, obohacený o HER2 a bazální) a každý z těchto podtypů má odlišné vlastnosti, klinické chování a profily odpovědi na léčbu . Uvádí se, že karcinom prsu luminální B má nižší expresi hormonálních receptorů, vyšší expresi proliferačních markerů a vyšší histologický stupeň než karcinom prsu luminální A . Podle St Gallenského konsenzu z roku 2013 byla diagnóza části pacientek s luminálním podtypem A se špatnou prognózou změněna na luminální podtyp B, který byl určen na základě pozitivity ER, negativity HER2, exprese Ki67 > 14 % a exprese PgR < 20 % .

Podtyp luminální B je nejčastější, protože tento typ představuje přibližně 40 % všech karcinomů prsu . Pozoruhodné je, že v naší studii bylo zjištěno, že 48,1 % (258/536) pacientek s recidivou a metastázami mělo jeden z podtypů luminálního typu B. To znamená, že ve srovnání se skupinou luminálního karcinomu prsu A se luminální karcinom prsu B pozná podle agresivnějšího klinického chování a nepříznivé prognózy . Ve studii BIG (Breast International Group) 1-98, která rozdělila 8 010 pacientek do čtyř léčebných ramen, v nichž se porovnávalo různé sekvenční podávání letrozolu a tamoxifenu, měly pacientky s nižší hladinou ER horší DFS než pacientky s vysokou hladinou ER . V metaanalýze pacientek s pokročilým ER pozitivním karcinomem prsu byla overexprese HER2 identifikována jako rizikový faktor zvýšené rekurence onemocnění . Většina karcinomů lumina B může mít větší citlivost na neoadjuvantní chemoterapii, ale u těchto pacientek nebylo pozorováno žádné zlepšení přežití bez nemoci . U ER-pozitivních nádorů prsu byla jako nepříznivý prognostický faktor identifikována ztráta exprese PgR nebo PgR < 20 % .

U pacientek s luminálním B karcinomem prsu se však vzor a doba do recidivy lišily od pacientek v neluminálních skupinách z důvodu endokrinní léčby tamoxifenem nebo AI. Tyto terapie blokují vazbu hormonálních receptorů na příslušné receptory nebo snižují tvorbu estrogenů odvozených od androgenů, což inhibuje proliferaci nádorů a snižuje riziko recidivy nádoru a metastáz . V této studii bylo 258 případů luminálního karcinomu prsu typu B porovnáno se 189 případy neluminálního karcinomu prsu a bylo zjištěno, že medián věku v době diagnózy byl vyšší (48:42) a že podíl postmenopauzálních pacientek byl větší (120/258:70/189) u pacientek s luminálním karcinomem prsu typu B . Rozdíl mezi skupinami byl významný (P = 0,045). Tyto výsledky jsou podobné výsledkům uváděným v literatuře . Po další analýze charakteristik recidivy a metastáz u pacientek s luminálním karcinomem prsu B jsme zjistili, že dvouletá kumulativní incidence byla 29,4 % (76/258) a pětiletá kumulativní incidence 66,3 % (171/258), což bylo méně než odpovídající míra u pacientek s neluminálním karcinomem prsu. Nicméně 2-5letá kumulativní míra recidivy a kumulativní míra recidivy po 5 letech nebyla nižší u pacientek s luminálním B . To znamená, že riziko recidivy a metastáz u pacientek s luminálním karcinomem prsu B od 2 do 5 let a po 5 letech stále existovalo, ale riziko u pacientek s neluminálním karcinomem prsu se ve stejném období zjevně snížilo . V retrospektivní analýze pacientek s karcinomem prsu se vzdálenými metastázami vykazovaly ženy s ER-pozitivními nádory snížené riziko vzdálené recidivy během prvních 5 let, ale tento efekt nebyl pozorován u ER-negativních pacientek, které vykazovaly pokles rizika v období 5-10 let od stanovení diagnózy . Podle pokynů NCCN pro karcinom prsu z roku 2013 bylo pacientkám s karcinomem prsu s pozitivními hormonálními receptory doporučeno podstupovat endokrinní léčbu po dobu nejméně 5 let po ukončení operace a chemoterapie . Po 2 letech endokrinní léčby se však vzor exprese ER měnil a docházelo k lékové rezistenci. Vlastnosti lokální recidivy a vzdáleného metastazování u pacientek s luminálním karcinomem prsu B, které byly odhaleny v této studii, byly v souladu s teorií dříve zmíněných doporučení a byly potvrzeny řadou retrospektivních studií .

Riziko recidivy a vzor šíření v místě vzniku u karcinomu prsu závisí na faktorech, jako je léčba a vlastní podtyp . Lokální recidiva po radikální operaci karcinomu prsu je obvykle považována za předstupeň vzdálených metastáz. Engel a kol. zjistili, že riziko vzdálených metastáz u pacientek s pooperační lokální recidivou je třikrát vyšší než u pacientek bez pooperační lokální recidivy. Některé studie však zjistily, že pooperační lokální recidiva karcinomu prsu není jediným příznakem systémového onemocnění. Podle prognostických ukazatelů mohly být některé pacientky s lokální recidivou vyléčeny . Lokální recidiva se projevuje dvěma různými klinickými průběhy. Jeden průběh je ten, kdy k recidivě dojde mnoho let po operaci, což je obvykle pomalá progrese s relativně lepší prognózou. Druhým průběhem je lokální recidiva, která je ve skutečnosti považována za lokální projev systémového šíření nádoru, který se vyvíjí rychle a lze jej považovat za počáteční stadium vzdálených metastáz . Pacientky s karcinomem prsu s kostními a/nebo viscerálními metastázami mají častěji špatnou prognózu, ale u pacientek s jedinou kostní metastázou bývá dlouhodobé přežití delší. Tato studie zjistila, že u pacientek s luminálním karcinomem prsu typu B je vyšší podíl lokálních recidiv a jednotlivých kostních metastáz a že mají lepší prognózu ve srovnání s pacientkami s neluminálním karcinomem prsu. Lokální recidiva a jednotlivé kostní metastázy u pacientek s luminálním karcinomem prsu B mohou souviset se vzorci rezistence na endokrinní léčbu .

Exprese HER2 u primárního karcinomu prsu se běžně uvádí v rozmezí 20 až 30 % . Nadměrná exprese HER2 (2+/3+) byla zjištěna u 48,57 % primárních lézí a 45,71 % lokálně-regionálních recidiv . HER2 pozitivita byla považována za nezávislý prognostický ukazatel přežití pacientek a koreluje s řadou nepříznivých prognostických faktorů u karcinomu prsu, včetně zvýšeného výskytu metastáz a mikrometastáz v kostní dřeni . Cheang et al. uvedli, že index Ki67 a stav HER2 významně ovlivňují prognózu a klinický výsledek pacientek s karcinomem prsu luminálního typu B . Srovnání charakteristik recidivy a metastáz u pacientek s HER2- a HER2+ luminálním karcinomem prsu B ukázalo, že většina případů má společné rysy, například 2 a 5letou kumulativní míru recidivy. V naší studii byl zjištěn významný rozdíl mezi oběma podskupinami s ohledem na místo první vzdálené metastázy. Ve srovnání s podskupinou HER2+ byl podíl pacientek s metastázami pouze v kostech vyšší v podskupině HER2 (P = 0,023). Podle St Gallenského konsenzu z roku 2013 se tedy část pacientek s luminálním podtypem A, u nichž byla diagnóza změněna na luminální podtyp B, vyznačovala pozitivitou ER, negativitou HER2, expresí Ki67 > 14 % a expresí PgR < 20 % .

Rozdíl v míře přežití karcinomu prsu s relapsem a metastázami nesouvisel pouze s následnou komplexní léčbou, ale souvisel také s biologickými vlastnostmi samotného nádoru . Lobbezoo et al. retrospektivně analyzovali 835 případů pacientek s diagnostikovaným metastazujícím karcinomem prsu v letech 2007-2009 a MSR byly sledovány. Ve srovnání s 24,8 měsíci u podtypu HR+/HER2-, 19,8 měsíci u podtypu HR-/HER2+ a 8,8 měsíci u podtypu TN bylo nejdelší přežití pozorováno u podtypu HR+/HER2+ (medián 34,4 měsíce) (P < 0,0001) . V naší studii měly pacientky s neluminálním karcinomem prsu s relapsem a metastázami horší prognózu než pacientky ve skupinách luminálního B, což platilo jak pro PFS, tak pro MSR. Je zajímavé, že PFS pacientek s HER2- luminálním karcinomem prsu B byla lepší než u pacientek s HER2+ luminálním karcinomem prsu B, ale MSR se významně nelišila. Zkřížená komunikace mezi signálními drahami HER2 a ER u karcinomu prsu přispívá k rezistenci na hormonální léčbu. Kombinace trastuzumabu a anastrozolu přinesla statisticky významné zlepšení PFS, TTP, CBR a ORR u postmenopauzálních žen s HER2+ luminálním B MBC . V or studii dostávaly některé pacientky s HER2+ luminální MBC B léčbu trastuzumabem, což ovlivnilo PFS a MSR. Tento výsledek naznačuje, že pokud chceme ovlivnit snížení úmrtnosti na časný karcinom prsu, měli bychom se zaměřit na hledání dalších léčebných postupů pro různé podskupiny onemocnění luminálního B.

Tato studie má několik omezení. Zaprvé se jednalo o retrospektivní analýzu s malým vzorkem. Za druhé, pokyny pro diagnostiku a léčbu jsou neustále aktualizovány, ekonomická situace pacientů a vnímání pacientů, pokud jde o léčbu, se často mění, zkušenosti lékařů se hromadí a léčba pacientů s metastázami a recidivou se liší (např. více pacientů s HER2+ dostává v posledních letech léčbu cílenou na HER2); to vše může vést k rozdílům ve výsledcích. Zatřetí, u všech pacientek s recidivou a metastázami tvořily podtypy luminálního B mnohem vyšší podíl, než jaký byl v poslední době uváděn . Kromě toho mohlo dojít k potenciálnímu výběrovému/informačnímu a matoucímu zkreslení.

Závěrem lze říci, že u pacientek s karcinomem prsu luminálního typu B byl pozorován vyšší podíl lokální recidivy a jedné kostní metastázy ve srovnání s pacientkami s karcinomem prsu neluminálního typu. Riziko recidivy a metastáz u pacientek s luminálním B karcinomem prsu v průběhu 2 až 5 let a po 5 letech stále přetrvávalo, ale riziko u pacientek s neluminálním karcinomem se ve stejném období zjevně snížilo. Pacientky s luminálním B karcinomem prsu s recidivou a/nebo metastázami měly po přiměřené léčbě lepší prognózu. Vzorce recidivy a klinické výsledky pacientek s luminálním B karcinomem prsu podle stavu HER2 se také poněkud lišily, což naznačuje, že přesná individuální léčba by mohla přispět ke zlepšení klinických výsledků.