ÚVOD

Diagnóza městnavého srdečního selhání (CHF) – stále častějšího onemocnění1 – je obvykle založena na klinických údajích a echokardiografických nálezech.2 Chyby v diagnostice srdečního selhání jsou však poměrně časté, zejména v primární péči a na pohotovosti; předpokládá se, že 25 až 50 % všech klinických diagnóz srdečního selhání vyslovených v těchto zařízeních je nesprávných.3 V posledních letech se jako užitečné pro diagnostiku srdečního selhání ukázalo stanovení hladin mozkového natriuretického peptidu (BNP a jeho N-terminální frakce známé jako NT-proBNP). Studie provedené v centrech primární péče a na urgentních příjmech nemocnic potvrdily vynikající diagnostickou přesnost těchto markerů.4,5 Jejich rutinní stanovení se však stále ještě neprosadilo; mezi hlavní příčiny zřejmě patří náklady na tento postup a experimentálními pracemi dosud nevyjasněné pochybnosti.6-12 S ohledem na posledně jmenované se většina studií provedených v této oblasti týkala pouze jednoho centra a vybraných center a velmi homogenních pacientů – obvykle se sníženou systolickou funkcí10-12 (zcela odlišnou od každodenního obrazu CHF, který vidíme v klinické praxi). Kromě toho nabízejí hraniční hodnoty, které se od sebe značně liší a které závisí na závažnosti trpěné dušnosti, prostředí zdravotní péče (nemocniční pohotovost nebo jiné prostředí) a věku pacienta. Předkládaný článek informuje o studii diagnostické užitečnosti měření hladin NT-proBNP u heterogennější populace pacientů, tj. u populace, která se více podobá populaci pozorované v běžné praxi. Studie se zúčastnilo 12 španělských nemocnic reprezentujících různé úrovně zdravotní péče. Všichni pacienti se dostavili s dušností (různé závažnosti) buď na nemocniční pohotovost, nebo do specializovaných ambulancí; někteří měli zachovanou systolickou funkci, jiní vykazovali sníženou systolickou funkci.

METODY

Předmětem studie bylo 247 po sobě jdoucích pacientů, kteří se dostavili na pohotovost nebo kardiologické či interní kliniky 12 španělských nemocnic (viz příloha) s dušností nedávného začátku. Vyloučeni byli pacienti, u nichž bylo dříve diagnostikováno srdeční selhání nebo jiné problémy spojené s dušností (obvykle významné bronchopulmonální onemocnění), dále pacienti se selháním ledvin (na dialýze) a pacienti s akutním koronárním syndromem při prezentaci. Všichni zařazení pacienti patřili do funkční třídy dušnosti II, III nebo IV. Všem byly vysvětleny cíle studie a všichni dali souhlas s účastí. Všem pacientům byla odebrána krev ke stanovení plazmatické koncentrace NT-proBNP. Diagnóza CHF byla vždy definitivně vyslovena odborným lékařem (který byl vždy “slepý” ke zjištěným koncentracím NT-proBNP), pokud byla splněna kritéria Evropské kardiologické společnosti týkající se klinických příznaků a výsledků dopplerovské echokardiografie2. U každého pacienta byla vyšetřena anamnéza a všichni před stanovením této diagnózy podstoupili dopplerovskou echokardiografii, fyzikální vyšetření a rentgenové vyšetření hrudníku. Aby se snížila diagnostická variabilita mezi jednotlivými centry, uskutečnila se řada setkání zúčastněných lékařů s cílem sjednotit diagnostická kritéria.

Na zúčastněných klinikách byly pacientům odebírány vzorky krve mezi 08.00 a 09.00 h; u těch, kteří se dostavili na pohotovost, byly vzorky krve odebrány ve vhodnou chvíli během jejich návštěvy, vždy však před zahájením léčby CHF. Vzorky byly centrifugovány při 1500 otáčkách za minutu a až do analýzy uchovávány při 80oC. Plazmatické hladiny NT-proBNP (pg/ml) byly stanoveny pomocí analyzátoru Elecsys 1010 (Roche Diagnostics).

O každém pacientovi byly shromážděny demografické, klinické, analytické a echokardiografické údaje, které byly zavedeny do databáze a analyzovány nezávislou společností pomocí softwaru SAS v. 8.02 pro Windows.

Pacienti byli rozděleni do 2 skupin, na pacienty s dušností způsobenou CHF a na pacienty s dušností nekardiálního původu. Výsledky měřených proměnných byly vyjádřeny jako průměr ± směrodatná odchylka (SD). Kvalitativní proměnné byly porovnány pomocí Χ2 testu a McNemarova testu pro nezávislá, resp. párová data. Hladiny NT-proBNP nevykazovaly normální rozdělení, a proto byly porovnány pomocí Mannova-Whitneyho, respektive Wilcoxonova testu (pro nezávislá a párová data). Kruskal-Wallisův test byl použit pro porovnání více než 2 skupin nepárových dat. Pro hodnoty NT-proBNP ve vztahu k diagnóze CHF byly vytvořeny křivky ROC (Receiver operating characteristic). Diagnostická přesnost byla stanovena výpočtem senzitivity, specificity a pozitivní a negativní prediktivní síly hraničních hodnot NT-proBNP. Významnost byla stanovena na P

VÝSLEDKY

Průměrný věk pacientů byl 70±11 let; 131 (57 %) bylo mužů a 116 (43 %) žen. Městnavé srdeční selhání bylo diagnostikováno u 161 pacientů (65 %); u zbývajících 86 (35 %) byla dušnost způsobena nekardiální příčinou. Mezi osobami s CHF spadalo 44 % do funkční třídy II, dalších 44 % do třídy III a 12 % do třídy IV. Mezi pacienty s dušností nekardiálního původu spadalo 89 % do funkční třídy II, 8 % do třídy III a 3 % do třídy IV; hlavní příčinou dušnosti u těchto pacientů bylo bronchopulmonální onemocnění (57 pacientů ), dále anémie (10 pacientů ), úzkost (8 pacientů ), těžká obezita (7 pacientů ) a dušnost multifaktoriálního původu (věk, obezita, sedavý způsob života atd.) (4 pacienti ).

Rozdíly v klinických, analytických a fyzikálních výsledcích vyšetření pacientů s městnavým srdečním selháním a bez něj

Tabulka 1 uvádí demografické charakteristiky a relevantní lékařské údaje obou skupin pacientů. Věk pacientů se srdečním selháním byl významně vyšší, bez rozdílu s ohledem na pohlaví. Prevalence kardiovaskulárních rizikových faktorů byla v obou skupinách podobná, s výjimkou mírně vyšší prevalence hyperlipidemie u pacientů s dušností nekardiálního původu (36 % oproti 22 %; P=,02). Tabulka 2 uvádí výsledky fyzikálního vyšetření obou skupin pacientů. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly, pokud jde o tělesnou hmotnost, výšku nebo krevní tlak. Srdeční frekvence byla vyšší u pacientů s diagnózou CHF (PPP

Tabulka 3 uvádí hlavní biochemické a analytické výsledky. Mezi skupinami nebyly zjištěny žádné významné rozdíly, pokud jde o koncentrace hemoglobinu, sérových iontů nebo kreatinkinázy, ačkoli pacienti s CHF měli vyšší hladiny krevního cukru a bilirubinu a vyšší koncentraci kreatininu v séru.

Tabulka 4 ukazuje elektrokardiografické, rentgenové a echokardiografické výsledky pro obě skupiny pacientů. Osoby s CHF měly častěji abnormální elektrokardiogram (93 % oproti 46 %; P PPPP

Ačkoli specificita klinických parametrů Framinghamských kritérií pro diagnózu CHF byla vysoká (98 % pro plicní praskání, 96 % pro třetí srdeční ozvuky a 76 % pro kardiomegalii), jejich diagnostická senzitivita byla nízká: 15 % pro plicní krakle, 25 % pro třetí srdeční ozvy a 45 % pro kardiomegalii. Celková citlivost framinghamských kritérií byla pouze 52 %.

Diagnostická užitečnost hladiny NT-proBNP v diagnostice CHF

Zaznamenané plazmatické hladiny NT-proBNP byly významně vyšší u pacientů s CHF (5600±7988 pg/ml ve srovnání s 1182±4104 pg/ml u pacientů s dušností nekardiálního původu; P=,0001) (obr. 1). U pacientů s CHF se NT-proBNP zvyšoval s funkční třídou (P=,036; obrázek 1). Nebyly však pozorovány žádné významné rozdíly v těchto hodnotách mezi pacienty s CHF plus LVEF nad nebo pod 45 %, ani mezi pacienty s hypertrofií levé komory nebo bez ní (obr. 2). Pacienti s porušeným diastolickým obrazem komor, jak bylo zjištěno z jejich dopplerovských echokardiogramů, měli vyšší hladiny NT-proBNP než pacienti s normálním diastolickým obrazem (5991±6672 pg/ml oproti 3141±5237 v uvedeném pořadí; P=,002).

Obrázek 1. Průměrné plazmatické hladiny N-terminálního BNP a NT-proBNP u pacientů s městnavým srdečním selháním a bez něj a u pacientů s městnavým srdečním selháním stratifikovaných podle funkční třídy dušnosti.

Figure 2. Průměrné plazmatické hladiny N-terminálního BNP a NT-proBNP u pacientů s městnavým srdečním selháním podle ejekční frakce levé komory (LVEF) (nad nebo pod 45 %) a přítomnosti nebo nepřítomnosti hypertrofie levé komory (LVH). NS znamená nevýznamný

Obrázek 3 ukazuje plochu pod křivkou ROC pro plazmatický NT-proBNP ve vztahu k diagnóze CHF. Průměrná plocha pod křivkou byla 0,87 ± 0,02 (95% interval spolehlivosti , 0,82-0,91). Hraniční hodnota NT-proBNP 1335 pg/ml vykazovala pro diagnózu CHF senzitivitu 77 %, specificitu 92 %, pozitivní prediktivní sílu 94 % a negativní prediktivní sílu 68 %. To znamená, že 94 % pacientů s dušností, kteří měli hodnotu NT-proBNP >1335 pg/ml, mělo CHF, ačkoli téměř třetina pacientů s nižšími hodnotami měla rovněž CHF. Hodnota 76 pg/ml se ukázala jako hraniční hodnota s velmi vysokou negativní prediktivní silou. Senzitivita této hodnoty pro diagnózu CHF byla 98 %, specificita velmi nízkých 16 %, pozitivní prediktivní síla 70 % a negativní prediktivní síla 93 %. Pacienti s dušností s hodnotami NT-proBNP

obrázek 3. Křivka ROC pro diagnostickou hodnotu NT-proBNP. S označuje senzitivitu; Sp – specificitu; PPP – pozitivní prediktivní sílu; NPP – negativní prediktivní sílu.

DISKUSE

Je dobře známo, že diagnóza CHF stanovená v centrech primární péče a na pohotovosti je často chybná – ve skutečnosti je přibližně 25-50 % všech diagnóz CHF vyslovených v těchto zařízeních nesprávných.3 Jedním z důvodů je malá diagnostická přesnost symptomů, příznaků a elektrokardiografických a radiologických nálezů spojených s CHF. To potvrzují i předkládané výsledky. Tabulka 2 ukazuje, že praskání bylo slyšet jen u 15 % pacientů s diagnózou CHF a že třetí srdeční ozva byla slyšet jen u 26 %. Ačkoli jsou tyto nálezy pro diagnózu CHF velmi specifické (byly slyšet pouze u 1 %, resp. 3 % pacientů s dušností nekardiálního původu), jejich senzitivita je velmi nízká. Opak je pravdou u rentgenových a elektrokardiografických nálezů, které mají vyšší senzitivitu, ale velmi nízkou specificitu. Dalším důvodem tolika nesprávných diagnóz je omezený přístup k echokardiografickému vybavení na pohotovosti a v primární péči spolu s problémy při interpretaci výsledků. Proto je velmi důležité, aby byly k dispozici nové, spolehlivé, jednoduché a dostupné diagnostické techniky, pokud chceme zlepšit přesnost diagnostiky CHF. Jednou z takových technik je stanovení plazmatického BNP a NT-proBNP. Několik studií prokázalo vynikající přesnost těchto biochemických markerů v diagnostice CHF,6-12 což vedlo k jejich zařazení do diagnostického algoritmu Evropské kardiologické společnosti.2 Tyto peptidy se rovněž zdají být užitečné při prognostické stratifikaci,13,14 při výběru kandidátů na transplantaci srdce15 a při monitorování léčby CHF.16 Jiné studie ukázaly, že tyto peptidy jsou důležité při určování prognózy pacientů, kteří podstoupili transplantaci srdce,17 při prognostickém hodnocení akutních koronárních syndromů18,19 a dokonce i při hodnocení aortální stenózy.20

I přes důkazy týkající se výhod stanovení hladin BNP a NT-proBNP se však v praxi příliš nepoužívá. Do jisté míry to může být způsobeno náklady s tím spojenými, ale další vliv mohou mít pochybnosti a kontroverze, které stále obklopují výsledky výše uvedených studií. Většinou se jednalo o studie v jednotlivých centrech – často zahrnující specializovaná a vybraná oddělení CHF – což přirozeně vyvolává obavy, zda jsou získané výsledky aplikovatelné na obecnější populaci pacientů s CHF. V několika studiích byli například zahrnuti pouze pacienti se systolickou dysfunkcí10-12 — což je stav, který se vyskytuje pouze u 50-60 % pacientů s CHF.1 Dalším zdrojem pochybností pro běžného lékaře je různorodost použitých jednotek (ng/l, pg/ml, pmol/l),7-10 takže hraniční hodnoty se liší v závislosti na jednotkách, ve kterých jsou vyjádřeny (v poslední době bylo dosaženo konsenzu, že by se měly používat jednotky pg/ml). Dalším možným problémem je variabilita hraničních hodnot doporučovaných jednotlivými studiemi (i když používají stejné jednotky); v závislosti na tělesné hmotnosti a věku se mohou hladiny BNP a NT-proBNP lišit při stejném stupni srdečního selhání a intraventrikulárním tlaku.10 Kromě toho jsou doporučené hraniční hodnoty nižší, pokud se tyto peptidy používají při screeningu CHF v běžné populaci nebo v primární péči, než když se jedná o pacienty s těžší dušností na pohotovosti.6,10-12

Předkládaná práce se pokouší objasnit některé z těchto pochybností díky multicentrickému designu zahrnujícímu 12 španělských nemocnic (reprezentujících různé úrovně zdravotní péče) a zahrnujícímu pacienty přicházející na pohotovost a kardiologickou nebo interní kliniku s dušností nedávného začátku a bez dříve diagnostikovaného onemocnění, které by mohlo tyto příznaky vyvolat. Průměrný věk studované populace byl 70 let, téměř polovinu pacientů tvořily ženy, závažnost dušnosti byla velmi různorodá (44 % pacientů bylo ve funkční třídě II, dalších 44 % ve třídě III a 12 % ve třídě IV) a průměrná hodnota LVEF byla téměř normální – 49 ± 18 % (což znamená, že velká část pacientů měla zachovanou systolickou funkci). Studovaný soubor byl tedy reprezentativní pro obecnou populaci pacientů se srdečním selháním nebo dušností. Důležité je, že výsledky zřejmě potvrzují předchozí zjištění. Plazmatické hladiny NT-proBNP byly významně vyšší u pacientů s CHF než u pacientů s dušností nekardiálního původu (obr. 1) a vykazovaly velmi dobrou diagnostickou přesnost (plocha pod křivkou ROC 0,87 0,02; 95% CI, 0,82-0,91) (obr. 3). Hladina NT-proBNP se zvyšovala se závažností dušnosti (obr. 1), což potvrzuje výsledky jiných studií.6,10,11 Zajímavé je, že hodnoty NT-proBNP byly podobné u pacientů s CHF a LVEF nad nebo pod 45 % (obr. 2). To naznačuje, že hladiny NT-proBNP jsou užitečné při diagnostice CHF se zachovanou systolickou funkcí. Dále to podporuje skutečnost, že pacienti s porušenou diastolickou funkcí komor měli významně vyšší hladiny NT-proBNP než ti, kteří měli normální diastolickou funkci – což bylo zaznamenáno i v dřívějších studiích.21

Dalším zajímavým rysem této studie je, že diagnostická přesnost, i když pozoruhodná, byla poněkud nižší než přesnost zaznamenaná v jiných studiích, které zahrnovaly homogennější pacienty. V této studii byla plocha pod křivkou ROC 0,87 ± 0,02, zatímco ve většině jiných studií byla vyšší než 0,90.6-12 Optimální hraniční hodnota v této studii byla 1335 pg/ml; to bylo spojeno s negativní prediktivní silou 68 %, zatímco v jiných studiích to bylo >90 %. Pozitivní prediktivní síla hladiny NT-proBNP byla v tomto vzorku velmi vysoká (94 %). To znamená, že v populaci s charakteristikami tohoto vzorku mají téměř všichni (94 %) ti, kteří se dostaví na pohotovost nebo do ambulance s hodnotami NT-proBNP >1335 pg/ml, CHF. Nicméně přibližně 32 % pacientů s nižšími hodnotami má rovněž CHF. Pokud se použije nižší mezní hodnota 76 pg/ml, téměř 100 % pacientů s nižšími hodnotami by nemělo CHF, i když specificita této mezní hodnoty je velmi nízká. V nedávné španělské studii zahrnující pacienty, kteří se dostavili na pohotovost s dušností neznámého původu, Pascual et al22 zjistili plochu pod křivkou (0,72) nižší než v této studii, ačkoli tito autoři získali vyšší negativní prediktivní sílu (92 %). Optimální hraniční hodnota navržená v této dřívější studii byla 900 pg/ml.22 Jak postuluje Bayés-Genís v editorialu doprovázejícím tento článek, stanovení hladin těchto peptidů by bylo nejvíce užitečné u pacientů s dušností pochybného původu a nejméně užitečné, pokud výsledky fyzikálního vyšetření a další vstupní nálezy jasně ukazují na jednoznačnou příčinu dušnosti.23

ZÁVĚRY

Stanovení plazmatických hladin NT-proBNP je velmi důležité pro diagnostiku CHF v obecné populaci pacientů s podezřením na CHF. Současné výsledky však vykazují určité rozdíly oproti dříve publikovaným výsledkům zahrnujícím více vybraných pacientů. Diagnostická přesnost byla sice dobrá, ale poněkud nižší než v předchozích studiích, a zdá se, že jsou zapotřebí 2 hraniční hodnoty, hodnota pro vyloučení CHF a hodnota pro vyloučení CHF. Současné výsledky ukazují, že optimální hraniční hodnota je účinnější z hlediska potvrzení diagnózy CHF (velmi vysoká pozitivní prediktivní síla) než pro její vyloučení (nižší negativní prediktivní síla, což je opak toho, co bylo uvedeno v dřívějších studiích). Skutečnost, že více než polovina pacientů v tomto vzorku měla LVEF 45 % nebo vyšší (tj. většina populace s diagnózou CHF měla zachovanou systolickou funkci), mohla ovlivnit současné výsledky; nedávné studie naznačují, že natriuretické peptidy jsou spojeny se zvýšeným průměrem komor.24 Může být proto nutné prozkoumat diagnostickou hodnotu stanovení hladin NT-proBNP u pacientů s CHF se zachovalou a sníženou systolickou funkcí.

Hlavním omezením této studie je, že velikost vzorku neumožnila provést analýzu různých věkových skupin – a hraniční hodnoty se mohou s věkem pacienta lišit.25 Rovněž nebylo možné oddělit pacienty s těžkou dušností, kteří se dostavili na pohotovost, od pacientů s méně těžkou dušností, kteří se dostavili do ambulancí. Kromě toho nebylo možné studovat vliv tělesné hmotnosti26 na výsledky. Výsledky však potvrzují diagnostickou užitečnost stanovení hladin NT-proBNP u neselektovaných pacientů s podezřením na CHF. Stanovení těchto markerů by mělo být zahrnuto do celkového hodnocení těchto pacientů, jak je uvedeno v nedávných pokynech zveřejněných Evropskou kardiologickou společností.2

PŘÍLOHA. ZÚČASTNĚNÁ CENTRA A VÝZKUMNÍCI

Hospital de Cruces (Vizcaya): P. Montes, I. Eguía, M. Rueda. Univerzitní nemocnice v Elche: A. Jordá, F. García de Burgo, J. Luján, J.F. Sánchez. Nemocnice Reina Sofía (Córdoba): M. Anguita, S. Ojeda, C. Aguilera, T. Pérez. Nemocnice San Agustín de Avilés: G. Casares, I. Fernández, A. Fernández, R. Ventas. Hospital Clínico Universitario de Santiago: I. Gómez, D. López, F. Soto. Nemocnice Vall d’Hebron (Barcelona): J. Recio, E. Ruiz, J. Alegre, R. Segura. Nemocnice Virgen del Rocío (Sevilla): A. Martínez, C. Sevillano, D. Fatela. Hospital de Galdácano (Vizcaya): J. Zumalde, F. Izquierdo, I. Lecuona. Nemocnice Miguela Serveta (Zaragoza): J. Povar, J.M. Franco, M. Sanz, A. García de Jalón. Hospital General Universitario de Valencia: F. Ridocci, P. Federico, V. Manzó. Hospital Clinico de Barcelona: E. Roig, J.L. Marín, O. Miró. Nemocnice Fundación Alcorcón (Madrid): E. Batlle, E. España, J. Jiménez.

*Příloha obsahuje seznam všech španělských výzkumníků studie Muticenter NT-proBNP-IC a zúčastněných nemocnic.

Tato práce byla částečně financována z grantu společnosti Roche Diagnostics.