Anastasio Somoza blev født i San Marcos den 1. februar 1896 som søn af Julia García og Anastasio Somoza, der var kaffeplantageejer, og modtog grundskoleundervisning i sin landsby. Efter at have gået på Instituto Nacional de Oriente i Granada, Nicaragua, tog han til Philadelphia for at studere på Peirce School of Business Administration. Under opholdet i Philadelphia mødte han sin kommende kone, Salvadora Debayle, der stammede fra en fremtrædende nicaraguansk familie. Da han vendte tilbage til Nicaragua, gik han ind i erhvervslivet; han havde ikke stor succes og tog forskellige job, før han gik ind i det politiske liv.
Under den liberale revolution mod Emiliano Chamorro og Adolfo Diaz (1926-1927) sluttede Somoza sig til den liberale sag. Da de liberale vendte tilbage til magten efter det af USA overvågede valg i 1928, steg Somoza i nicaraguansk politik. Rapporter tilskrev denne opstigning hans talent som tolk under forhandlingerne, der afsluttede revolutionen, og hans charme og danseglæde.
Somoza beklædte bl.a. stillinger som skatteforvalter og senere guvernør i departementet León, minister i Costa Rica og undersekretær og sekretær for udenrigsanliggender. Da USA forberedte sig på at trække marinesoldater tilbage og overdrage officersposter i den amerikansk uddannede nationalgarde til nicaraguanere, valgte præsident José Moncada Somoza som øverstbefalende.
Efter marinesoldaternes tilbagetrækning den 2. januar 1933, og efter at guerillachefen Augusto Sandino sluttede fred med regeringen i februar, udviklede der sig en stærk fjendtlighed mellem Somoza og Sandino. Denne fjendtlighed kulminerede natten til den 21. februar 1934, da medlemmer af nationalgarden bortførte og skød Sandino, der befandt sig i Managua.
Da Somoza, der manøvrerede med henblik på præsidentposten, blev overbevist om, at præsident Juan Bautista Sacasa forsøgte at forsinke hans kandidatur til det høje embede, tvang han præsidenten og vicepræsidenten til at træde tilbage i juni 1936. Efter en overgangsregering blev Somoza indsat den 1. januar 1937 efter sit valg i december.
Somoza beklædte præsidentposten indtil 1956, med undtagelse af én periode, hvor Leonardo Argüello fik lov til at bestride embedet i 1947. Argüello, der var for uafhængig, blev smidt ud og erstattet af en af Somozas gamle onkler, Victor M. Román y Reyes. Somoza genoptog præsidentposten i 1950 efter sin onkels død.
Mens Somoza deltog i en banket i León den 21. september 1956, hvor han fejrede sin genudnævnelse af den nationalliberale kongres, blev han skudt af Rigoberto López Pérez. Somoza døde den 29. september i Panama og blev begravet i Managua.