Resumé og indledning

Abstract

Formål-Insulin glargin (Lantus) er et analogt insulin med forlænget virkning med større stabilitet og virkningsvarighed end almindeligt humant insulin. Den lange virkningsvarighed og den nedsatte forekomst af hypoglykæmi giver potentielle fordele ved dets anvendelse i forbindelse med graviditet. Den placentale farmakokinetik af insulin glargin er imidlertid ikke blevet undersøgt. Derfor var formålet med denne undersøgelse at fastslå, om insulin glargin krydser den humane placenta ved hjælp af den humane perfunderede placentalobule-teknik.
Forskningsdesign og -metoder-Placentaer blev indhentet med informeret samtykke efter elektiv kejsersnittet fødsel af ukomplicerede terminsgraviditeter. Insulin glargin i en terapeutisk koncentration på 150 pmol/l (20 μU/ml) blev tilsat til den maternelle cirkulation. Der blev gennemført yderligere forsøg med insulin glargin-koncentrationer, der var 1 000 gange højere end de terapeutiske niveauer (150, 225 og 300 nmol/l). En efterfølgende perfusion, hvor det maternelle kredsløb forblev åbent, og insulin glargin blev kontinuerligt infunderet med 150 pmol/l, blev gennemført med henblik på yderligere bekræftelse af resultaterne. Forekomsten af insulin glargin i det føtale kredsløb blev analyseret ved hjælp af et kemiluminescens-immunoassay.
Resultater-Resultater fra perfusioner udført ved terapeutiske koncentrationer (150 pmol/l) af insulin glargin viste ingen påviselig insulin glargin i det føtale kredsløb. Efter perfusion med meget høje insulin glarginkoncentrationer på 150, 225 og 300 nmol/l forblev overførselshastigheden lav på henholdsvis 0,079 ± 0,01, 0,14 og 0,064 pmol – min-1 – g væv-1.
Slutsler-Insulin glargin er, når det anvendes ved terapeutiske koncentrationer, ikke sandsynligt, at det krydser placenta.

Indledning

Flere nye langtidsvirkende insulinanaloger, såsom glargin og detemir, er i øjeblikket til rådighed til behandling af diabetes. Disse langtidsvirkende insuliner har den fordel, at de har en meget lang eliminationshalveringstid (24 timer), hvorved man undgår et højdepunkt i insulinkoncentrationerne. Fraværet af et toppunkt ved brug af disse insulinanaloger har ført til en nedsat forekomst af symptomatisk, generel og natlig hypoglykæmi hos patienter med type 1-diabetes. Desuden anvendes disse analoger i stigende grad til patienter med type 2-diabetes, for hvem de giver forbedret glykæmisk kontrol og reduceret hypoglykæmi. Med deres øgede anvendelse kan flere kvinder med diabetes opleve at blive gravide, mens de tager disse insuliner, eller opleve, at de tager disse insuliner, mens de planlægger en graviditet. Sådanne insuliner kan være særligt nyttige under graviditet, fordi en stram glykæmisk kontrol under graviditeten mindsker risikoen for maternelle og føtale komplikationer og mindsker deres alvorlighed. Undersøgelser har imidlertid vist, at alvorlig hypoglykæmi ofte er en konsekvens af forsøg på at opnå en stram glykæmisk kontrol under graviditeten. Anvendelse af disse insulinanaloger ville hjælpe patienterne med at opnå fremragende glykæmisk kontrol uden risiko for moderens hypoglykæmi.

Insulin glargin (Lantus; Aventis Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) er en langtidsvirkende insulinanalog, der adskiller sig fra almindeligt humant insulin ved tilføjelse af to arginininmolekyler til COOH-terminus af β-kæden og udskiftning af asparaginsyre med glycin i position A21. Disse molekylære ændringer får lægemidlet til at udfælde ved subkutan injektion, hvilket øger stabiliteten og virkningsvarigheden.

Det antages, at insulin ikke krydser placentabarrieren på grund af dets store molekylære størrelse. Det er imidlertid blevet påvist, at okse- og svineinsulin krydser placenta via dannelsen af insulin-antistofkomplekser, hvilket fører til føtal makrosomi på trods af fremragende glykæmisk kontrol. Mens insulinoptagelsen i cellulære rum hovedsagelig sker ved receptormedieret endocytose, er der andre mekanismer, der kan gøre det muligt at overføre insulin gennem biologiske membraner, f.eks. pinocytose og inddragelse af membrantransportører. De mulige konsekvenser af transplacental overførsel af insulinanaloger, som f.eks. insulin glargin, omfatter teratogenicitet, immunogenicitet og mitogenicitet. Det er især blevet påvist, at strukturelle modifikationer af insulin medfører ændret affinitet for insulin- og IGF-1-receptoren. Selv om de hidtidige beviser er modstridende, viste en undersøgelse, at glargin har en seks til otte gange øget affinitet for IGF-1-receptoren i osteosarkomcellelinjen Saos/B10. Der er bekymring for, at sådanne vækstfremmende egenskaber kan føre til øget fostervækst og andre mitogene virkninger, hvis insulin krydser placenta. Det er velkendt, at fremragende glukosekontrol under hele graviditeten og samtidig minimering af moderens hypoglykæmi er afgørende for en sikker og effektiv behandling af kvinder med diabetes under graviditeten. Der er derfor behov for at behandle spørgsmålene om eksponering af fosteret og sikkerhed i forbindelse med indførelsen af nye og potentielt gavnlige insulinanaloger, såsom insulin glargin, til brug under graviditet. Selv om der findes en række caserapporter og caseserier, der beskriver patienter, som har gennemgået en graviditet med glargin, er der til dato ingen undersøgelser, der har undersøgt den placentale farmakokinetik af glargin. Formålet med den foreliggende undersøgelse var at undersøge, om insulin glargin krydser placenta til fostercirkulationen ved hjælp af ex vivo-teknikken med human placentalobulær perfusion.